CAR-T：天价抗癌药离我们有多远？
作者：张潇潇
2021年6月23日，国家药品监督管理局批准了阿基仑赛注射液在我国上市。不过当时并未激起太大水花，直到它“120万一针”的小道消息传出。
阿基仑赛治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者的关键注册临床研究（NCT02348216）显示，其ORR为82%，CR率为58%，中位随访期51.1个月时的中位OS为25.8个月，4年OS率为44%。
昂贵的价格，瞩目的疗效，让阿基仑赛冲上了舆论的风口浪尖。剥开这层外界加上的光环，阿基仑赛注射液也是国内首个获批的CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）。CAR-T细胞疗法的具体过程如下：
[*]使用血细胞分离机采集患者的外周静脉血或单采患者的单个核细胞悬液，从中分离纯化出T细胞，部位不适合提取自体T细胞的患者也可以用同种异体T细胞；
[*]通过基因工程改造T细胞，使其能表达与肿瘤表面相关抗原结合的合成受体；
[*]体外大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算；
[*]进行回输之前的清髓治疗，清除免疫抑制细胞、减少肿瘤负荷；
[*]CAR-T细胞回输到患者体内，观察疗效并严密监测不良反应。
因此不难看出CAR-T并不是常规药品，而是细胞疗法，也可以说是免疫治疗的一种。免疫治疗大家都很熟悉，就是通过增强患者本身的免疫能力，让免疫系统去发现并杀伤癌细胞。
CAR-T中的“T”是提取自患者体内的T细胞，T细胞原本就是免疫系统的一员大将，主要参与特异性免疫。所谓的特异性免疫，第一步是要识别抗原，抗原就是免疫系统认为对机体有害的成分。癌细胞毫无疑问对人体有害，但总能避开免疫系统的识别，T细胞不认为癌细胞是抗原，免疫反应的第一步就失败了。
CAR-T中的“CAR”，是癌细胞特异的抗原受体，也就是它具有将癌细胞标记成抗原的能力，并能与癌细胞结合。
当CAR和T细胞结合起来，就得到了既认识癌细胞，又能杀癌细胞的CAR-T，原理听起来相当直白。不过，原理和实际的距离总是比想象中要大得多，CAR-T目前还有许多问题有待突破。
TME肿瘤微环境
对于复发/难治性的B急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液系统肿瘤，CAR-T疗法的研究项目较多，也取得了非常醒目的成效，许多患者达到了完全缓解（体内检测不到肿瘤组织），这正是大家所说的“看到了治愈癌症的希望”。
不过，对于肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤来说，CAR-T的疗效还没有那么惊艳。CAR-T细胞需要浸润肿瘤组织并大量扩增效应T细胞，才能有效杀伤肿瘤，而实体瘤的肿瘤微环境（TME）组成复杂，包含各种免疫细胞、内皮细胞、可溶性因子、细胞外基质（ECM），具有缺氧、低营养、免疫抑制等特征，最终导致CAR-T细胞渗透性差，效应T细胞衰竭繁殖能力下降，免疫活性低。
TME就像笼罩在肿瘤周围的团团毒瘴，CAR-T在穿透过程中被层层削弱，即使有少量CAR-T细胞到达病灶，也已经是老弱病残，杀伤力远远不足。
不够典型的靶点
CD19是一种特异性跨膜糖蛋白，表达于正常B淋巴细胞分化的各个阶段，同时在多种B淋巴细胞恶性肿瘤中均有表达，包括 95% 以上的急性淋巴细胞白血病、B 细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，而在其他组织和血液细胞没有表达，是CAR-T疗法中最经典的靶点。此外，还有CD30、CD33、CD22等，都是血液肿瘤的热门靶点，已经应用于临床。
实体瘤与血液肿瘤不同的是，同一种实体瘤往往存在多种不同的抗原，不像同一种血液肿瘤总是表达同一种抗原。因此大多数实体瘤对CAR-T治疗不如血液肿瘤敏感，寻找合适的靶点任重而道远。
目前CAR-T疗法在实体瘤中比较理想的有肝癌的GPC3靶点，胃癌的CLDN 18.2靶点，卵巢癌的Mesothelin（MSLN，间皮素）靶点等，临床试验阶段的数据表现良好，值得期待。
CAR-T的不良反应
大多数不良反应出现在细胞回输之后，保持密切监测和及时管理是降低发病率的关键。
细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS)
这是CAR-T疗法中最常见的不良反应，通常在CAR-T细胞回输入患者体内后，免疫相关细胞因子如IL-2、γ 干扰素、IL-2 受体 α等过量释放所引起，患者出现高热和血压急剧下降等症状。通过早期干预或提前使用辅助药物可降低CRS的风险，也有通过对CAR-T细胞活化的调控来改善其安全性的策略。
脱靶效应
肿瘤表面的抗原可分为肿瘤特异性抗原( TSA ) 和肿瘤相关抗原（TAA) ，其中TAA在正常细胞中也有表达，因此CAR-T细胞具有误伤友军的风险，也就是会产生“脱靶效应”。脱靶效应可能导致CAR-T细胞短时间内集中攻击正常器官组织，解决方式是降低CAR-T的用量或者寻找更合适的靶点。
神经毒性综合征
主要出现在CRS之后，其症状通常表现为嗜睡、谵妄、失语、共济失调、癫痫等。治疗过程中一旦出现癫痫发作或严重神经毒性的特征表现，则应立即使用类固醇如地塞米松。
肿瘤溶解综合征( tumor lysis syndrome，TLS)
肿瘤细胞被杀伤后大量溶解，肿瘤细胞内物质释放入血，当超出肝、肾对这些物质的处理能力时，会引起一系列代谢紊乱，造成肝肾损伤，严重时危及生命。需要提前对患者发生TLS 的风险进行评估与预防。
总结
CAR-T疗法可以说是最近刷屏的“抗癌黑科技”，甚至火到出圈，对肿瘤治疗并不关注的人也在讨论“120万攻克癌症”。
CAR-T疗法的火爆也不是空穴来风，它的优点有目共睹，切实拯救了无数血液肿瘤患者，并在治疗实体瘤的新道路上大踏步前行。不过，对于CAR-T治疗的不足之处我们也需要充分了解，才能尽可能客观地认识这种新型治疗方法。
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