韩宝惠教授：从医保谈判的发展趋势看ALK阳性NSCLC一线治疗...
*仅供医学专业人士阅读参考6月9日，国家医保局官网发布《2021年国家医保药品目录调整工作方案》和《2021年国家医保药品目录调整申报指南》的征求意见稿，2021年新一轮医保目录调整工作正式启动。
从2015年10月的原国家卫计委等16个部委（局）建立起部门协调机制，组织开展了首批国家药品价格谈判试点工作开始算起，国家医保谈判已经完成了五轮。今年9月至10月，第六轮国家医保谈判正在进行。
值得关注的是，此次医保目录调整依然有进有出，而高价值的肿瘤创新药一直是医保谈判过程中备受关注的品种，许多癌症患者急需的抗癌创新药物已陆续被纳入医保范围。上海市胸科医院呼吸内科主任韩宝惠教授认为，这充分体现了国家医保对创新药及其治疗的支持，他从医保谈判的发展趋势、肺癌靶向治疗的进展与期望和抗肿瘤药物临床应用的角度，为我们带来精彩解读。
医保谈判的发展趋势
从2016年开始，医保谈判保持一年一谈的频率。谈及前五轮医保谈判和正在进行的新一轮医保谈判，韩宝惠教授认为未来医保谈判常态化已经是不可逆的趋势。从最开始的注重价格，到现在更多地关注有效性、安全性、创新性、公平性等不同维度，中国医保谈判经历了从量到质的改变。
从第一轮医保谈判中，3个涉及非小细胞肺癌的药品通过谈判进入医保药品目录，到第四轮中的22个高价抗癌药的纳入，去年的第五轮医保谈判更是有史以来入围谈判药品数量最多、惠及治疗领域最广泛的一年， 162种药品中谈判成功率高达73.46%。
前五轮医保谈判的部分品种数据
回顾医保谈判，新上市、竞争尚不激烈且具有较高临床价值的药品通过谈判纳入医保后，均能实现较快放量，给相应品种带来弹性空间。
韩宝惠教授认为，从药品纳入医院的速度、医保谈判价格、目录调整、谈判策略、医保分类目录下的国谈抗肿瘤药品来看，医保谈判规则与模式的不断变革，满足了广大患者持续增长的临床治疗需求，大大改善了中国各个疾病治疗领域的现状，更为“健康中国2030”打下了坚实的基础。
一、药品纳入医保的速度提升，惠民进程不断加快
随着研发技术的发展、药品审批及医保政策的革新，快速上市，进入医保已经成为了目前各个疾病治疗领域药物打开市场的敲门砖，尤其是在竞争日趋白热化的抗肿瘤治疗领域。
以罗氏制药研发的盐酸阿来替尼为例，进入中国后从优先审评程序到正式获批，仅用了不到 5 个月的时间，而以往的进口抗癌药在国内获批上市，一般要比欧美的上市时间延后 5 到 6 年。
在国家医保局的推动下，多项政策加速审评，大量海外及国产创新药品获批上市，进入医保周期也大幅缩短，2019年、2020年谈判药品的准入周期中位数分别为3.0年、1.8年，给病人带来了实实在在的经济和临床效益。而2021年的医保谈判更将医保谈判的药品目录评审范围扩大到2016年1月1日至2021年6月30日期间的所有新通用名药品。即当年6月30日之前上市的产品有机会在上市不到半年内即纳入医保目录，这对于过去在中国上市的药物来说是不可想象的“火箭速度”。
作为阿来替尼上市后最早开出处方的专家之一，韩宝惠教授对于药物可及性提升的重要性有着强烈的切身感受：“肿瘤治疗的创新药物与治疗方案、技术日新月异，加快推动抗肿瘤药物的快速上市，帮助中国癌症患者尽早用上新药好药，是临床医生与患者共同的期望。很多患者都会希望在国内能同步用上最新研发的进口药物，比如当年的阿来替尼，甚至还有患者会去海外代购，而现在药品上市及医保的‘中国速度’让患者可以无忧地在国内用上这些新药，医保加速是利国利民的好政策。”
二、药品降价依旧是医保谈判的主旋律韩宝惠教授认为，医保谈判就是为民砍价，大量救命救急的好药能否经过谈判降价进入医保，关系到患者的生命安全和家庭的稳定安宁。“让过去用不起药的患者可以用上药，让过去用上药的患者可以接受最新最优的治疗选择，同时还能减轻患者的负担，治疗药物进入医保是肿瘤患者及家属最期盼的消息。”
过去的几轮医保谈判中，哪怕是面对价格高昂、科技含量高的国际知名药品时，一分一厘国家医保局也“锱铢必较”。从历轮医保谈判的降幅中就可见一斑，从2017-2019年，随着谈判成功药品数量的指数式增加，成功药品价格的平均降幅依旧维持在“腰斩”的水平，2019年，70个新增谈判成功药品的平均降幅达60.7%，且续约产品平均的进一步降幅达到了26.4%。在2020年谈判成功的药品数量再创新高达到119种的同时，降幅依旧高达50.64%。
由此可见，医保谈判的降价力度仍然很大，推动药品在合理范围内进一步降价是医保谈判的主旋律。
前五轮医保谈判平均降幅
三、国家医保目录强化动态调整韩宝惠教授认为，自国家医保局成立以来，医保目录动态调整机制日趋成熟，初步形成了“一年一调”的动态调整机制。并且在过往只有调入医保目录的基础上也纳入了动态调出的机制，使得医保资金的腾笼换鸟不断加速，为好药续约、新药纳入提供了充足的空间。
通过3次调整，医保目录新增调入248种药品，进一步保障了患者的临床用药，主要体现在三个方面：一是基本实现常用药品全覆盖，当前目录内药品共2800种，西药覆盖52个治疗领域，中药覆盖31个治疗领域。特殊人群用药保障方面，近三年共准入35个儿童用药、14个精神疾病用药、14个罕见病治疗药品，覆盖6个罕见病种（以纳入国家《第一批罕见病目录》为准）。
二是填补临床治疗空白，改变无药可用的困境。这既包含在重特大疾病领域可达到治愈效果的药物，如在肿瘤治疗领域，目录调整共新增74个药品品种。也包含针对目录内已有治疗药品但疗效较差、副作用较大，会对患者身体造成巨大损害的疾病领域，可有效降低副作用的药物。
三是丰富用药层次，增加用药选择性。目录调整关注药品代际更新情况，进一步丰富用药层次，以糖尿病用药（西药）为例，近三年目录调整新增20个品种，医保目录内共有70个相关品种（传统和新型），使医生和患者可根据疾病进程、患者个体差异和经济水平精准选择药物。
此外，韩宝惠教授表示，国家医保目录调整还越来越重视药物经济学评价，发挥了药物经济学更具客观性的方法作用。他认为，随着我国医保大数据管理系统的建立以及与国际接轨程度进一步提高，医保动态调整机制今后将朝着更加精细、科学和系统方向发展。
四、构建更为完善的肿瘤防治体系肿瘤治疗给患者、医疗机构和医保基金带来极大临床及经济负担，一直是医保谈判关注的重点疾病领域。韩宝惠教授表示，从第一轮医保谈判至今，抗肿瘤药品的数量和种类逐年增加，为减轻肿瘤患者就医负担，提高用药可及性和生命质量提供了更多选择，充分体现了国家医保对创新药及抗肿瘤治疗的支持。
2016年仅有3个纳入国谈药品目录协议期内的药品，而2020 年，则高达221个，协议期内抗肿瘤药品总数也从 2016年的2个增至2020年的52个，在历年协议期内国谈药品中，抗肿瘤药品数量占比一直维持在 20%及以上。
近五年协议期内国家谈判药品种抗肿瘤药总数变化图片来源：《肿瘤药学》
目前，我国医保谈判中的抗肿瘤药品品种覆盖面逐年变广，已涵盖乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、食管癌等多个癌种；各个癌种中不同类型抗肿瘤药物的覆盖度也在不断深化，由过去的化疗药纳入医保逐渐发展到靶向药，2020年医保谈判中更是将多个免疫疗法纳入了医保谈判，由此医保局对于全面保障肿瘤患者治疗的决心可见一斑。
与此同时，抗肿瘤药品的医保支付标准变化也充分体现了医保局对于抗肿瘤治疗保障的决心。2020 年续约成功的14个抗肿瘤西药价格平均降幅达 14.95%，其中个别一线抗肿瘤药降幅超过 60%。经专家测算，续约成功的 14 种国谈抗肿瘤药品所降价格可为肿瘤患者节省约30余亿元。
韩宝惠教授认为，抗肿瘤药物快速进入医保已经是必然的行业趋势，在历年协议期内的国谈抗肿瘤药品大部分出现“历史最大降幅”，而随着抗肿瘤市场竞争的白热化，多个大癌种及热门靶点中的竞争者逐步增加，抗肿瘤药物可能会更进一步地通过“跳楼价”换取医保中的一席之地。而随着医保纳入高新药物数量的不断增加，极大地提升了肿瘤患者的生存质量，也减轻了我国肿瘤患者的经济负担，为“健康中国2030”的愿景建立了基础。
肺癌靶向治疗的进展与期望
随着医疗技术的不断完善，肺癌已经进入靶向治疗时代，然而在患者眼中，进口靶向药物似乎意味着“贵族药”，靶向药刚上市时每月几万的治疗费用令不少患者家庭背负了极大的经济负担。第五轮医保谈判中有7种肺癌靶向药物纳入医保，这意味着临床医生的药物选择面更加广泛，把好药新药用在适合的患者中，抗癌药真正走进了“寻常百姓家”。
2021 年世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的 2020 年全球最新肿瘤疾病负担数据显示，肺癌是全球第二发病率高的癌症种类，也是导致死亡人数最多的癌症，约占癌症死亡总人数的18%（180万），被誉为“头号癌症杀手”。
韩宝惠教授表示，靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展，靶向药物已经成为靶向突变阳性不可手术的晚期肺癌患者一线的优先治疗策略。回顾2020年，他认为肺癌靶向治疗领域涌现出了众多重磅研究，主要集中在以下几点：
[*]针对少见突变的研究步伐加快，出现了众多极有前景的治疗药物；
[*]在EGFR等研究比较成熟的治疗领域，则由晚期向中晚期迈进。
[*]靶向、抗血管生成、细胞毒药物及免疫治疗的联合仍然是主旋律之一。
但韩宝惠教授同时认为，目前肺癌领域的治疗仍然有很多亟待解决的问题。
精准治疗，检测先行。肺癌治疗将来发展的方向必然是精准诊断前提下的精确治疗，尤其是对恶性肿瘤少见病，罕见病特殊突变亚型、共突变、复杂突变，必须要进行NGS二代深度测序，才能发现这些少见和罕见的突变类型，并在此基础上实施精准治疗。
其次是治疗的精准性（目前仍基于人群而不是基于个体），这意味着即使携带同一突变的患者，接受相同的治疗，其预后仍可能千差万别。特别是针对特殊突变、共突变、复杂突变等，明确患者的突变类型及药物的具体作用机制，是临床中实现真正“个体化”治疗的前提。
紧接着是干预的时间点。多年来，肺癌领域的进展更多的体现在晚期肺癌治疗领域的进展，早期肺癌的筛查、预防及干预领域的进展凤毛麟角，而早期肺癌的治疗效果往往是最好的。因此，针对早期肺癌，如何精准预防、及时干预，使肺癌的诊治“关口前移”，仍然需要大量研究。
最后，标准化诊疗路径的完善程度。目前针对EGFR和ALK这两条通路已经建立了较为标准的诊疗路径，但对于少见突变的患者，其耐药后的诊治流程尚未建立，尤其是液体活检技术在优化这部分患者诊疗中的地位尚缺乏数据。
“循证医学重塑了临床诊疗模式和诊治思路，未来会有更多的循证医学证据来规范临床诊疗，而如何在‘循证’与‘经验’之间找到平衡，并结合患者病情合理给出诊疗方案，则是每一个临床医生需要思考的问题。”
韩宝惠教授表示，肿瘤患者的治疗费用仍以医保支付和自付为主，社会补充保障层面的发展仍大有潜力，多层次医疗保障体系的发展和完善还需要政府、商业保险公司、药企和第三方服务公司等多方的共同努力，为重特大疾病患者提供最大程度的保障，未来能够大幅度减轻医保负担和肿瘤患者的经济压力。
国谈抗肿瘤药品阿来替尼效价得益
针对抗癌创新药的医保准入，韩宝惠教授称应从多个维度思考，在临床治疗的有效性和安全性基础上，创新药物的经济和社会价值也应该被作为重要考量因素。比如，对于肺癌“钻石突变”ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，2018年8月，二代ALK-TKI阿来替尼的获批上市以及迅速纳入医保，为国内广大肺癌患者带来了高效、经济实惠的治疗选择。
韩宝惠教授表示，在阿来替尼中国上市后近三年的临床实践中，一线阿来替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC不仅有效推迟了患者的肿瘤进展时间，且毒副作用较轻，患者在用药期间依旧可以保障高质量的生活，患者的整体生存时间获益也在ALEX III期研究中得到了印证。2020年5月11日，Annals of Oncology 上在线发表了ALEX研究的最新研究数据。数据显示，阿来替尼5年总生存期率为62.5%，HR=0.67（95%CI 0.46-0.98，P=0.0376），对比克唑替尼的45.5%（95%CI 33.6-57.4）。
阿来替尼5年总生存期率图片来源：Annals of Oncology
在保障ALK+患者的总体生存之余，阿来替尼也为预后较差的脑转移患者带来了更多希望。韩宝惠教授谈到：“脑转移是晚期NSCLC常见的转移部位，会带来严重的临床症状，更会导致患者的预后急剧下降。令人欣喜的是，相比一代药物，阿来替尼的入脑能力更强，是临床中脑转移患者的优选方案。”ALEX研究显示，阿来替尼可以有效延缓脑转移的发生，且无论患者是否存在脑转移，阿来替尼一线治疗都能够带来PFS的显著延长，同时ALESIA研究也证实了阿来替尼在亚裔患者中的入脑疗效（HR 0.11，95%CI 0.05-0.28）。
ALEX研究中亚组分析结果
韩宝惠教授表示，对于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗策略的临床药物选择，要从药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）、经济状况等方面进行综合考量，从目前的临床数据来看，他更推荐阿来替尼，除了无进展生存期、总生存期双获益和预防延缓患者脑转移外，还主要基于以下几个方面：
[*]阿来替尼的安全性更优，能为患者带来更好的生活质量。尤其是对于ALK阳性患者这类具有长期无进展生存及总生存期的患者，在肺癌治疗逐渐慢病化的过程中，患者生存质量保障的重要性日益增加。在ALEX研究中，在阿来替尼应用时间更长的情况下，阿来替尼组的安全性优于克唑替尼组，且患者报告的临床结局显示，阿来替尼组表现更佳，使用阿来替尼进行治疗的ALK阳性患者有更佳的临床症状缓解及更小的不良反应影响。
[*]从指南推荐情况来看，基于ALEX研究结果，阿来替尼是目前唯一一个受到美国国家综合癌症网络（NCCN），中国肿瘤临床学会（CSCO）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）三大指南一致推荐的ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的优选方案。
[*]阿来替尼进入医保后，降幅非常大，达到了70%，患者的经济负担得到了大幅度减轻，与克唑替尼比较，在脑转移阶段，不论是直接成本还是间接成本，阿来替尼较克唑替尼均有大幅度的降低。除了治疗成本的降低，相比克唑替尼，阿来替尼还提高了0.88个QALY（质量调整生命年），为ALK阳性临床患者提高了患病期间的生命质量带来了临床治疗中实实在在的获益。
[*]阿来替尼进入中国的三年间因其疗效与安全性的优势和可及性的不断提升，已经惠及了大量的ALK阳性患者，具有临床可验证的疗效及安全性。且在用药期间临床累积的大量用药经验也有助于对副反应处理及后线治疗的选择。
期待更多好药续约和纳入医保，受惠广大中国肺癌患者
随着肺癌新药研发的不断推进，近年来已经有不少靶向药物在国内获批上市，大幅改善了国内患者的疾病预后。韩宝惠教授指出，在国家医保政策的努力下，如上述提到的阿来替尼等系列好药被快速纳入医保目录，极大程度地减轻患者经济负担。
针对这类现有持续用药患者多，临床需求大，疗效及安全性极佳的好药，医保的成功续约将让众多肺癌患者有机会将抗肿瘤的“战役”持续打下去，并为更多肺癌患者带来重返社会重享人生的可能 ，令人感到欣慰。
期待更多新药能进入医保目录，众多好药能够在新版的医保目录中成功续约，让中国肺癌患者迎来更多生的希望，助力《“健康中国2030”规划纲要》的宏愿！
专家简介
韩宝惠 教授
中华肺癌学院执行主席上海市领军人才、优秀学科带头人上海市胸科医院 呼吸内科主任上海市胸部肿瘤研究所 副所长上海第二医科大学博士及博士后导师上海市胸科医院药物临床研究机构主任亚太医学免疫学会肿瘤分会主委国务院特殊津贴国家药监局（CFDA）审评专家CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委CSCO肿瘤NSCLC专业委员会 副主委中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心（CSCO）执行委员，中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委中华医师学会呼吸分会常委，上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委上海市抗癌协会第八届理事会副理事长，中国医师学会肿瘤分会常委
参考资料：.X. Yang, et al. Alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer as first-line or sequential treatment in China. 2020 WCLC Abstract 2487..James Chih-HsinYang, et al. Pooled Systemic Efficacy and Safety Data from the Pivotal Phase II Studies (NP28673 and NP28761) of Alectinib in ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol. 2017;12(10):1552-1560. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. TEMPORARY REMOVAL: Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naïve advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study . Ann Oncol. 2020;S0923-7534(20)39796-9.doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478
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