全局运筹，继往开来：ALK融合NSCLC治疗步入“2+X”时代
*仅供医学专业人士阅读参考ALK融合晚期NSCLC在“2+X时代”的治疗展望！
间变性淋巴瘤激酶（ALK）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点。随着药物研发的发展，近年来，多种ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不断涌现，使得ALK通路的治疗药物呈现“三代同堂”的景象。
伴随着阿来替尼等二代ALK-TKI为ALK融合晚期NSCLC患者所带来的瞩目生存获益，ALK通路的治疗已进入“2+X时代”。为了引发更多关于ALK融合晚期NSCLC诊疗的思考，“医学界”特别邀请了四川大学华西医院田攀文教授，为我们带来他对ALK融合晚期NSCLC领域的治疗展望。
目前，ALK-TKI在ALK融合晚期NSCLC治疗领域取得成功后，正逐步向辅助治疗甚至更靠前的新辅助治疗探索，以期为更广泛的肺癌人群带来获益。此外，不同变体及融合类型对不同ALK-TKI的敏感性不同，因此对人群进行细分，“因人施药”至关重要。同时，耐药后的治疗选择也是NSCLC领域的一大研究热点。本期内容，田攀文教授将为我们一一剖析ALK融合阳性NSCLC领域的治疗进展与展望，为大家带来学术分享。
01星星之火，有望燎原：ALK-TKI在ALK融合NSCLC围手术期的治疗探索取得初步进展
由吴一龙教授领衔的ADAURA研究带来的TKI辅助治疗突破性结果，使得NSCLC患者的围手术期靶向治疗逐步成为了大家临床研究及治疗中的关注重点。而基于晚期临床数据我们可以看到，与EGFR-TKI相比，ALK-TKI的生存获益情况更优，这提示ALK-TKI患者的治疗可能具有更大的探索空间。既往多项研究证实，EGFR-TKI术后辅助治疗早中期NSCLC患者，可改善患者治疗预后，因此，将ALK-TKI应用于ALK融合NSCLC患者的围手术期治疗探索非常值得期待，相应研究也在积极开展中。
田攀文教授介绍，一代ALK-TKI克唑替尼或有望通过新辅助治疗在术前为患者缩瘤降期，创造手术环境。既往回顾性研究显示，接受克唑替尼治疗的11例患者中，10例患者实现部分缓解（91.0%），1例患者疾病稳定；2例患者（18.2%）实现pCR（图1）。值得注意的是，3/11例患者（27.3%）在克唑替尼新辅助治疗后实现N降期，全部11例患者在克唑替尼新辅助治疗后均成功完成手术切除。
图1. 克唑替尼新辅助治疗的缓解率
除了一代ALK-TKI，二代ALK-TKI在ALK融合NSCLC患者新辅助治疗中的探索也正在积极进行。SAKULA研究提示，塞瑞替尼用于新辅助治疗存在一定临床获益，该研究共筛出7例ALK阳性患者接受塞瑞替尼治疗，6例患者后续接受手术治疗，5例实现了R0切除。主要病理反应率（mpRR）达57%（95%CI：18-90），2例（29%）患者实现完全缓解（图2）。
图2. 塞瑞替尼新辅助治疗结果
此外，也有一项病例报告提示阿来替尼用于新辅助治疗或可为患者实现缩瘤。该患者为46岁男性，既往无吸烟史，因反复咳嗽咯血入院，增强电脑断层扫描发现在左肺下叶有一个直径66毫米的大肿块，在血浆和标本中检测到ALK（外显子20）融合。获得患者知情同意后，给予患者阿来替尼新辅助治疗，600mg/2天，持续2个周期（56天）。完成2个周期治疗后，患者实现部分缓解，肿瘤缩小47%（图3）。
图3.阿来替尼新辅助治疗疗效
鉴于ADAURA研究带来的TKI辅助治疗临床疗效，及靶向治疗在ALK融合晚期NSCLC患者中展现出的优势性疗效、ALK-TKI新辅助治疗所取得的初步临床获益，目前将ALK-TKI用于ALK融合NSCLC患者的辅助治疗也正在探索中，其中二代ALK-TKI阿来替尼的探索已经进入了临床试验阶段。
图4. ALINA研究设计
除了在围手术期的治疗探索外，对人群进行细分，筛选出最适合ALK-TKI治疗的突变类型对于改善ALK融合阳性患者的生存获益或许具有一定的价值。田攀文教授就细分ALK融合NSCLC人群所可能产生的临床获益发表独到见解。
02人群细分、精准选择：不同变体及融合类型与ALK-TKI的疗效或有一定的相关性
田攀文教授指出，EML4-V1或V3变体及合并TP53突变在ALK融合阳性患者中较为常见。全球性、大规模、前瞻性BFAST研究基于NGS检测结果对2219例初治NSCLC患者进行分析，其中119例检测为ALK融合阳性患者，进一步筛选出符合入组ALK研究队列条件的87例ALK融合阳性患者，其中73例（84%）患者的ALK融合类型为EML4-ALK，EML4-V1 vs. EML4-V3变体分别占上述EML4-ALK患者的29% vs. 28%，44%（38/87）患者合并TP53突变。
同时，BFAST研究显示，患者的ALK融合变体是否为EML4-V1或V3变体与阿来替尼治疗的ORR（92% vs 88%；OR 1.5，95%CI 0.23-12.24）和PFS（12个月的PFS率分别为87.3% vs 80.9%；HR 2.06，95%CI 0.51-8.52）无相关性。而参考既往研究数据，一些ALK-TKI，如一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI布加替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼治疗不同EML4变体类型的疗效存在一定差异，与V1变体相比，上述几种药物治疗V3变体患者的ORR、PFS数据一般较低。
此外，多项研究均显示，共存TP53突变是ALK融合阳性晚期NSCLC患者关键的不良预后因素之一。不同ALK-TKI治疗共存TP53突变ALK融合NSCLC患者的疗效通常低于TP53野生型ALK融合NSCLC患者。如BFAST研究中，阿来替尼治疗TP53突变型 vs. TP53野生型患者的12月PFS率为63% vs 89%；ALTA-1L研究中，布加替尼治疗TP53突变型 vs. 未检测到TP53突变患者的中位PFS为8个月 vs 24个月。
田攀文教授认为，对于ALK融合+TP53突变患者，联合治疗或是未来的方向。目前已有临床前研究显示，ALK-TKI联合蛋白酶抑制剂（依沙佐米）对TP53共突变患者的细胞学实验展示出一定疗效。
与此同时，他强调，ALK-TKI的疗效还可能受罕见融合类型的影响。既往病例报告显示，一代ALK-TKI克唑替尼治疗HIP1-ALK融合患者发生原发耐药，后续接受二代ALK TKI阿来替尼治疗，患者产生持续缓解，PFS超过9个月（截止2020年10月）。此外，基于目前已发表的病例报告，阿来替尼在EML4-ALK（E6；A18）融合、LINC00478/LINC01549和ALK外显子20的基因间区域融合等罕见融合的治疗中也取得了不错的疗效。
图5. 阿来替尼治疗对克唑替尼原发耐药的HIP1-ALK患者（左）、EML4-ALK（E6；A18）融合患者（右）有效
从上述内容我们可以看出，进行细分人群似乎有助于不同融合类型的ALK融合NSCLC患者选择更为合适自己的ALK-TKI，这或许对医生进行临床决策也具有一定的指导作用。与此同时，疾病进展或发生耐药一直以来困扰着广大肿瘤患者，因此一线ALK-TKI耐药后的治疗选择同样不容忽视。值得庆幸的是，目前关于ALK-TKI耐药后的治疗探索正在积极进行中。
03新药涌现、联合助力：ALK-TKI耐药后，后线或有多种治疗策略可供选择
田攀文教授认为，耐药会对患者预后产生不利影响，但耐药问题也是靶向治疗中不可回避的一个重要问题。令人欣慰的是，目前已有新一代的靶向治疗药物或联合治疗策略应运而生。
01新一代ALK-TKI/其他领域靶向药物
1.NUV-655：新一代ALK-TKI，可解决劳拉替尼耐药，特别是G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M或G1202R/G1269A的肿瘤（图6）。2.TPX-0131：新一代ALK-TKI，除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼外，对其它ALK突变（如G1202R，G1202R/L1198F, G1202R/L1196M）的敏感性超过其它ALK抑制剂（图6）。
图6. NUV-655（左）和TPX-0131（右）用于后线的疗效结果
3.Gilteritinib：一种FMS样的酪氨酸激酶3（FLT-3）抑制剂，体外细胞试验以及IC50值中显示，Gilteritinib对于阿来替尼耐药产生的ALK-I1171S，以及劳拉替尼耐药的ALK-I1171S+G1269A的复合突变都有一定的抑制作用，或可克服劳拉替尼耐药。
02联合治疗策略
1.免疫联合抗血管药物及化疗：当ALK融合阳性晚期NSCLC患者耐药后，若没有相应的靶点及靶向药物时，可以参考IMpower 150研究，采用免疫联合抗血管药物及化疗给患者进行二线治疗。2.ALK-TKI联合：MET扩增在二代ALK-TKI耐药时更常见，联合治疗或是解决方案。劳拉替尼联合克唑替尼或可克服MET扩增耐药。在体外细胞系研究中可以看到，克唑替尼对MET扩增更敏感，劳拉替尼联合克唑替尼或者其他MET抑制剂均可抑制肿瘤细胞增长。
总结
以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI的广泛应用，显著延长了ALK融合NSCLC患者的生存时间，为广大患者带来了生的希望。这标志着ALK融合NSCLC患者的治疗已经进入“2+X时代”。
在“2+X”时代，ALK融合NSCLC患者的治疗始终以改善患者生存时间、生活质量为目标，秉承着“更为精准、更为有效、更为系统”的宗旨，在治疗时机、细分人群、耐药后策略等方面不断探索，并取得诸多初步结果。以阿来替尼为代表的二代ALK-TKI展现出了较为出色的治疗“实力”，不仅已用于ALK融合NSCLC患者围手术期探索；也在众多ALK融合亚型中展现出了治疗潜能；其耐药后仍有诸多治疗策略可供选择。
未来，期待阿来替尼等二代ALK-TKI能够取得更多令人振奋的治疗结果，进一步提升ALK融合NSCLC患者的临床获益。
专家简介
田攀文 教授四川大学华西医院
医学博士、主任医师、博士生导师 四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心医疗组长四川省学术与技术带头人后备人选中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员获国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
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