楼主妈妈真是幸运，祝福9291继续有效
本帖最后由 lilacocean 于 2016-9-14 13:11 编辑
很有借鉴意义，多谢楼主分享！
顺便问下，9291真能全部清除癌细胞吗？哪怕是阶段性的。否则9291后的选择就不多了。
康来 发表于 2016-9-8 19:44
请问15个月9291的用量一直是一样的吗？还是慢慢增多？具体的用量？
是从65mg开始吃的，期间有过耐药迹象，现在已经加量到100mg，希望能继续有效。
找了一些关于9291耐药后的方案，供以后备查：
自己思考的四个方案：
1、9291 65mg- 160mg
2、单特？
3、9291 65+易？
4、9291 65+特？
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以下是自己搜集的资料：
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AZD9291的最大耐受剂量未知，估计大于160mg每天，最低有效剂量是20mg每天，对于具体的病人，个体差异很大，药物代谢情况也不一样，个体的最佳剂量需要灵活调整。
可能有以下几种原因和选择；
1、体内仍然有不少T790m突变，9291 用60mg/d的剂量不足，这种情况就要考虑继续加量，60mg的量并不算大，如果副作用不大，可以考虑先加量到80mg；
2、体内有T790m突变的同时，仍然有EGFR突变存在，虽然9291对EGFR18、19、21也有作用，但是它的效力对比应该不会超过易、特、2992，或者60mg的9291 抑制不住EGFR突变，这种情况可以考虑联合易、特、(或者2992)曾经哪个有效果；
3、9291联合下游通路用药BKM120,BKM120不光是有PI3K突变，也是下游主要通路，肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%；EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题，对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
4、体内T790m突变被清扫的差不多了，9291失去了作用的受体，完全耐药，换VEGFR靶点的阿西替尼、或者依托泊苷联合BKM120.
5、如果有骨转或者CMET扩增的话，也可以考虑联合CMET药INC280、XL184、或则克唑替尼。
6、单药化疗；
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脑转的话3759效果不错
看到少数用AZD3759的病友，这里为大家普及一下。
AZD3759，阿斯利康的非小肺癌脑转新药，针对egfr突变耐药病人，50mg-100mg*2每天，无明显副作用，目前1期临床（与160mg每天的AZD9291对比治疗脑转效果，入组病人为egfr耐药的脑转非小细胞肺癌）。值得关注。
AZD3759的入脑特性：具有非常高的被动渗透率（29.5x10-6 cmc），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子体内的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF > 0.5。
初步临床结果：4名脑转NSCLC病人，3名50mg*2每天，1名100mg*2每天，其中2名可评估病人中，1名肿瘤缩小，1名稳定，他们的脑脊髓液中药物浓度为7.7nM和6nM，约等于AZD3759的pEGFR IC50。临床中没有发现剂量限制副作用，有2名病人1级皮疹。
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AZD9291耐药后，PF-06747775已成为候选药物
辉瑞报告了新型不可逆性EGFR T790M抑制剂
辉瑞的科学家描述了以非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）耐药突变T790M为靶标并且可活化突变的不可逆性抑制剂，相对于野生型EGFR，选择性很高。当前用于治疗EGFR突变NSCLC患者的EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂是野生型EGFR的强效抑制剂，可能导致剂量限制性毒性（皮疹和腹泻）。大约60%的患者最初对治疗有应答，但随后对第一代抑制剂耐药；获得二次突变（EGFR T790M看门基因突变）后，通过使激酶对当前的第一代可逆性和第二代不可逆性抑制剂不敏感，从而产生耐药。除了可单独激活Del和L858R突变外，这种新型系列化合物对T790M看门基因突变具有活性，同时仍保留相对于野生型EGFR的选择性。这些化合物之一PF-06747775的Ki为13 nM，IC50为12 nM（H1975）。细胞分析（H1975细胞系）显示，PF-06747775的脱靶效应小于其竞争药物。在体内NSCLC模型中，在剂量＞10 mg时观察到肿瘤缩小。已将PF-06747775作为用于治疗NSCLC的临床候选药物（Planken, S.等，第249届美国化学学会（ACS）全国大会（2015年3月22至26日，丹佛），摘要MEDI 248）。
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大部分人9291耐药后会有几种选择：
1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。
2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。
3、换V靶点的抗血管生成药，如：凡德他尼、阿西替尼、阿帕替尼、索拉菲尼。（大家注意这里我更正了，不是联合，是换V靶点，不考虑联合一是因为副作用，二是考虑到E靶点彻底耐药后继续使用的意义不大。而抗血管生成的药中，很多医生会推荐阿帕替尼，不知道是不是因为国产药的原因，但是和阿西比起来，阿帕替尼的副作用应该是小很多，当然我们不能排除个体差异。这里不多说，将抗血管生成类药物副作用和药效传图片，便于大家学习。）
4、联合阿法替尼
5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。
6、通过阻隔信号通路来对抗耐药的言论也有不少，但是目前了解到的案例较少。比如通过针对AKT\PI3K\MEK（MK2206（AKT）、AZD6244(MEK)等），虽说效果也许不如打击靶点来的直接和长效，但不失为一种方法，为我们延长抗战时间。因此这里给大家提出一个思路。下文中有具体介绍。
另外要说下，E靶点分EGFR1、EGFR2、EGFR3，kras蛋白在下游通道上，初次之外E靶点下游通路还有braf等。E靶点的下游通路不止一条，一般来说KRAS突变在肠癌患者中较多，也有病友9291耐药后联合6244有效的。
7、化疗
在9291耐药后也有不少病友选择化疗，一说到化疗，很多人会谈虎色变，我也不例外，但是在病人别无选择的情况下，放化疗也只是一种治疗手段，而且是经科学验证有效的治疗手段，都是一种希望不应该排除。这里我结合自己家的情况以及探锁的心的理论贴，给病友们一点可行的通用的建议：化疗有效的情况下，建议拉长化疗间隔时间，间隔时间一般拉长1-2倍也可以更长，旨在让血象恢复正常，恢复体质和增强免疫。至于能不能按照探论结合危险因子来化疗，本人自己也没把握，建议病友们可以自己去看探论理论贴，http://bbs.tianya.cn/post-free-3107631-1.shtml或关注其微信公众号去看精简版。
另外要给大家推荐一篇更专业的文章《Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药对策》，链接http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=28473这是管理员整理的哦，精简易懂，而且比较专业。
现在来说说具体理论：
以下摘自《AZD9291的耐药机制在何方？》http://www.yuaigongwu.com/thread-23436-1-1.html
方法：
4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。
结果：
4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。
结论：
AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。
当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代
EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增、继发EGFR C797S突变和RAS信号通路激活。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学
改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。
了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新
一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。
以下摘自《EGFR独立的 AZD9291耐药机制》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... p;extra=&page=1
研究发现 AZD9291耐药产生2类不同病例：her2和met扩增。有趣的是发生T790M突变的完全消失，在一个病例中，通过组织活检发现原发部位发生
T790M突变而转移部位出现不同信号通路而产生耐药。建议联合her2或met抑制剂用药。
以下摘自《关于9291耐药之后C797S与T790m反式存在》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1
9291耐药之后出现C797S的几种情况，如果T790M消失，仅存在C797S 可以重回一代，如果C797S与T790m同时存在，并存在反式关系，则可以一代联
合三代同样敏感，否则，另一种还无解。（参考附件的英文文献和图片，英语好的可以帮大家翻译翻译）
这里还要更详细阐述C797S，9291耐药后出现C797S突变的概率还是很大的，这里解释一下C797S的反式突变和顺式突变。如果C797S和T790M在同一条染色体上（顺式构型），这种情况下暂无TKI适用，建议化疗；C797S和T790M不咋同一条染色体上（反式构型），这种情况下可以将一代和三代TKI联用。因此也可以反过来判断，很多一代和三代联合有效的案例有可能是C797S的反式突变（参考《王春政博士关于肿瘤精准医疗的专题讲座》见附件）。
病友分享：
以前一篇文章里的
“对15个经过AZD9291治疗的病人的无细胞血清DNA (cfDNA)进行了检测，
发现他们在治疗之前全都有T790M突变，但是接受AZD9291治疗并耐药后，
6个病人产生了EGFR C797S突变， 5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，
4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。”
15个里有6个c797s突变，这6个里如果顺式和反式各占一半的话，相当于有百分之二十耐药后可以吃9291加易、特
5个病人保持了T790M突变但是没有C797S突变，是不是就是说可能是cmet或her2激活？
4个病人失去了T790M突变，但是依然有EGFR通路的激活。9291就有e靶点，但仍然无效，也许是药力弱，那么重新吃易特也许会有效，或者说有其他类似t790m这样的突变阻隔了对e靶点的攻击
摘自《草根报告5：９２９１简介、剂量推测及适用人群(4.0版)》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... &extra=page%3D1
如果癌细胞以前处于易瑞沙、特罗凯的攻击范围之内，但有部分处于９２９１攻击范围之外的话，９２９１仍需要联用易瑞沙或特罗凯。
也就是说9291耐药的可能又多了一种，就是E靶点攻击力不足，这个时候联易特还是能坚持一段时间的。
摘自《各个击破：肿瘤靶向治疗耐药研究进展》 http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=22546
2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者，在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类：6 位患者出现 C797S 突变（EGFR 激酶结构域的另一个突变）；5 位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性；4 位患者丢失 T790M 等位基因。
最近在翻看以前的帖子，看到不少有用的信息。
比如深蓝老师（bluest）在12年发表的《联合抑制AKT和MEK解决靶向药耐药的方案（老药新用）》http://www.yuaigongwu.com/forum. ... page%3D1&page=1帖子里就指出：
“AKT和MEK是已知肿瘤细胞的两条主要通路，作为EGFR等多种受体的信号中转站，促进肿瘤的进展。由于两条通路位于EGFR等受体的下游，理论上即使对受体的抑制失败，仍然可以通过抑制通路来阻止肿瘤的进展。”
也就是说，易瑞沙耐药或9291耐药后我们是否可以考虑下游通路阻断的方式来对抗。例如采用：MK2206（AKT）+AZD6244(MEK)
给大家一个思路。
“EGFR信号通路图见附件”
补充数据
MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206是NCI研究的一种AKT抑制剂，II期试验（NCT01294306）入组了80例厄洛替尼治疗后疾病进 展的患者。联用MK-2206、厄洛替尼治疗后，EGFR突变型、野生型患者应答率分别为9%、3%，疾病控制率分别为39%、47%，中位PFS分别为 4.4个月、4.6个月。总的来说MK-2206是可能带来临床获益的，但对于T790M突变产生的耐药性，使用第三代EGFR抑制剂可能更好。
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1 AZD9291的耐药机制
AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变（部分转成小细胞肺癌），或复合其它基因突变。
1.1 EGFR C797S突变
AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR +T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）。
体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是被称为顺式模式，则目前没有任何药物可以控制这种情况。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
WZ4002等不可逆EGFR TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S，但所需剂量很大，在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFR TKI EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效，但实际效果需要经临床试验验证。
1.2 HER2扩增
该类比例约10%，多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
该类比例约10-15%，多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶cMet扩增、T790M缺失。
1.4 SCLC
该类该比例约2%，可联用依托泊苷（Etoposide，VP16）口服化疗药。
1.5 MAPK旁路途径激活
该类比例未知，阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼，临床结果显示疗效不错。
1.6 其它基因突变
AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增，Kras突变，和Braf突变。
1.7L844V和L718Q突变
体外实验中还发现了L844V和L718Q耐药突变，但尚未在实际患者中发现，该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案，图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据，仅供病友们讨论，请切勿模仿套用。
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昨天看到一篇文章：“吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！”的标题，看到好东西要和大家分享，那我就把主要 的信息提取来大家看看。
首先，他们说的新药叫EAI045，这是针对9291耐药后出现C797S突变的病友，实验中是采用：EAI045+爱必妥（昔妥昔单抗）的治疗方案，在产生C797S突变的小鼠实验中有效率为80%。
本帖正文中就讲到9291耐药后的多种突变和情况，“反式突变”就讲到9291耐药突变的一些知识。新药解决的是9291中耐药的一种情况，而且文章中并没有介绍单药的情况，不过从理论来看算是名副其实的第四代E靶点药物，大家期待吧，也密切关注！
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提供点实例 1、联合特有效不少的 2、单回特也有有效很长时间的 3、易特联合CMET（184.280）例子最多 4、9291直接联合CMET也有有效，但没易特联合号 5、最后尝试联合6244和多吉美（根据理论），少量有效。
你好，我老公现在吃2992两个多月，但口腔溃疡严重，而且长得比较里面，在小舌头上，用康复新液好吗？另外肝功能一直偏高，谷丙转氨酶二百多，吃谷胱甘肽，但是降不下来，你说的天晴甘美十谷胱甘肽＋维生素C是口服的吗？谢谢！
chinaruyi 发表于 2013-8-26 19:11 static/image/common/back.gif
在做了四次培美化疗后，医生说，不要再打了，母亲身体太差了，要回家休息下了。
2012年9月，母亲电话告 ...
为什么做伽玛刀血脑屏障会打开？做全脑放疗血脑屏障会打开吗？请教了。
请问可以留个联系方式互相交流吗，我爸现在正在济宁附院接受治疗
chinaruyi 发表于 2016-3-10 09:07
不好意思，这么久没回复。
当初2992的时候，副作用是很大的。严重腹泻与口腔溃疡。分享一下我当初收集 ...
又学习了不少知识
skltt 发表于 2017-5-13 21:29
你好，我老公现在吃2992两个多月，但口腔溃疡严重，而且长得比较里面，在小舌头上，用康复新液好吗？另外肝 ...
谷草转氨酶升高，可以吃天津出的水林佳，即水飞蓟宾胶囊；该药要在餐中吃，可在早、晚餐的中途各服吃2粒。
口腔内壁溃疡， 应对办法是一天三次进食后立即用牙膏刷牙漱口，然后含进“复方氯己定含漱液”7~10毫升，让药液在口腔内停留10分钟，然后把药液吐掉，即可，不要再用清水漱口；连续数天如此处理。康复新液也可以的。
flm 发表于 2017-5-13 21:45
为什么做伽玛刀血脑屏障会打开？做全脑放疗血脑屏障会打开吗？请教了。
通俗一点讲，脑部放疗相当于把大脑的一层保护屏障开一个洞。所以全放也是一样的。
qh123456 发表于 2017-5-14 08:57
请问可以留个联系方式互相交流吗，我爸现在正在济宁附院接受治疗
原来是济宁同乡，需要帮助，可以加我QQ328535363，大家有机会多交流。