同时检出肺腺癌、小细胞肺癌，有突变，靶向竟有效
本帖最后由 西瓜籽 于 2023-5-16 10:21 编辑作者：seacat
肺腺癌转化为小细胞肺癌是EGFR突变肺腺癌耐药机制之一，而EGFR靶向药通常对转化后的小细胞肺癌无效。不过最近JTO报道一个日本京都的病例，未经治疗的KRAS G12C突变肺腺癌就转化成小细胞肺癌，接受KRAS靶向药Sotorasib治疗后，肺腺癌和小细胞肺癌肿瘤均明显缩小。
73岁老妇因胸痛、呼吸困难入院，查出肺腺癌和小细胞肺癌
一名 73 岁的女性因右侧胸痛和呼吸困难入院。患者血压正常，不吸烟。胸片显示右侧大量胸腔积液。此外，计算机断层扫描 (CT) 显示右肺野有多个结节、右侧胸腔积液和增大的纵隔/颈部淋巴结。正电子发射断层扫描-CT （PET-CT）显示肿瘤区域有氟脱氧葡萄糖积聚、纵隔/颈部淋巴结肿大、多处骨受累以及右侧胸腔积液区域有肿瘤。
图一 患者入院时的PET-CT和CT影像
实验室检查显示肿瘤标志物升高（癌胚抗原 ：79.0 ng/mL，神经元特异性烯醇化酶：41.8 ng/mL，胃泌素释放肽前体：1200 pg/mL）。留意NSE和ProGRP这两个指标，这是与小细胞肺癌相关的肿瘤标志物。
为缓解胸腔积液带来的呼吸困难等症状，行右侧开胸手术，引流透明黄色胸腔积液。细胞学检查显示腺癌。使用胸水制作细胞块，样品的甲状腺转录因子-1（TTF-1）检测呈阳性。，据此，患者被诊断为肺腺癌。然而肿瘤标志物的异常提示这不会是一个简单的肺腺癌。
NGS（二代测序）基因检测显示患者携带KRAS G12C突变。
对右上肺肿瘤进行了支气管镜检查和经支气管活检。 病理检查为小细胞肺癌，而小细胞肺癌成分未见混有腺癌成分，该标本是在不同的部分分别检测出小细胞肺癌和腺癌成分。
该标本的 NGS 结果显示 KRAS G12C 突变非常显著。该标本的腺癌和小细胞肺癌成分的TP53 和 RB 免疫组织化学(IHC)检测均呈阳性。注意，TP53、RB免疫组化结果呈阳性，提示TP53和RB基因并未失活，这与过往研究EGFR突变腺癌转化为小细胞肺癌多数TP53、RB基因失活有不同，加上前面未见小细胞肺癌混合腺癌成分，所以这个病例其实不能完全排除是腺癌和小细胞肺癌双原发。
小细胞肺癌化疗无效，Sotorasib救场疗效显著
由于患者的肿瘤已经有远处转移，因此不能手术，那就只能化疗了，方案是小细胞肺癌经典一线化疗方案：卡铂+依托泊苷。
然而两周期化疗后，CEA升高，肿瘤增大，疾病进展，需要转为二线治疗。经过与患者讨论，二线治疗方案定为KRAS 靶向药Sotorasib (960 mg/天)。
患者接受Sotorasib治疗8天后胸水就减少，肿瘤缩小，见效非常快。治疗3个月后，患者出现轻度肝功能障碍，因此Sotorasib停药一周以使肝功能恢复正常，之后Sotorasib剂量减半继续服用。二线Sotorasib治疗开始已经4个月，依然疗效良好。
图二 Sotorasib治疗前后CT影像
总结
日本京都病例的腺癌和小细胞肺癌成分共享相似的基因变异，包括KRAS G12C突变，MYC扩增，因此很可能两种癌有共同的起源，小细胞肺癌有可能是腺癌转化而来。
更特别的是这个病例的腺癌和小细胞肺癌成分均对KRAS靶向药Sotorasib治疗反应良好，这与EGFR突变腺癌转小细胞肺癌对靶向治疗不敏感不同，这是幸运的特例还是KRAS G12C突变的特征？这仍需要搜集更多病例验证。此外该病例也提示对于那些无吸烟史的小细胞肺癌患者，接受基因检测或许能有靶向治疗的机会。
参考文献 Takanori Ito，Issei Oi，el al. De novo small-cell lung cancer transformation from KRAS G12C mutated lung adenocarcinoma with excellent response to sotorasib: a case report.DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2023.100510
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