三阴性乳腺癌患者，选免疫治疗还是靶向治疗更能延长生存期？
作者：seacat传统上乳腺癌分为激素受体（HR）阳性，HER2阳性和三阴性三个类型。三阴性乳腺癌缺乏精准疗法，依然主要依靠化疗。
随着研究深入人们发现三阴性乳腺癌其实是多种不同类型乳腺癌的集合。复旦大学肿瘤医院的邵志敏团队通过基因表达谱分析中国患者数据，将中国三阴乳腺癌分为四种类型，称为“复旦分型”。
邵志敏团队在“复旦分型”基础上，针对各分型特征开展精准治疗试验，试验结果显示相比传统一线化疗，基于“复旦分型”的精准治疗可以明显提高客观缓解率和无进展生存期，总生存期也有改善趋势。
什么是复旦分型，如何检测？
根据三阴性乳腺癌分子特征可分为四个类型，由于二代测序技术及基因表达谱分析等检测费用普遍较高，目前三阴性乳腺癌分子分型的检测在临床工作中尚难以开展。邵志敏团队发现通过免疫组化检测雄激素受体（AR）、CD8、FOXC1、DCLK1这四个标志物，可以很好地显示出各分子分型的特征，经过验证，免疫组化检测结果与患者基因检测结果较为一致。具体分型和免疫组化结果如下：
1、 LAR型（腔面雄激素受体型），免疫组化为AR+。东亚人群中LAR型的占比较高，PIK3CA、突变率也较高。
2、 IM型（免疫调节型），免疫组化为AR-且CD8+。IM型总体预后较好，在基因表达谱分析中该亚型免疫细胞信号通路处于激活状态，适合免疫治疗。
3、 BLIS型（基底样免疫抑制型），免疫组化为AR-、CD8-且FOXC1+。BLIS预后最差，在亚洲三阴性乳腺癌患者中，BLIS型约占19%。免疫抑制及高增殖活性可能是导致BILS型患者预后较差的主要原因。同源重组修复缺陷（HRD）是BLIS型的重要分子特征，其中，比较关键的是BRCA基因，其在BLIS型突变率较高，提示对铂类化疗和PARP抑制剂（奥拉帕利，尼拉帕利等）敏感。此外，BLIS型VEGF 特征高表达，这与肿瘤血管生成和不良预后相关，提示抗血管生成治疗或有获益。
4、 MES（间质型），免疫组化为AR-、CD8-、FOXC1-且DCLK1+。MES型肿瘤细胞黏附性较低，侵袭性较强且容易发生转移，且容易对化疗耐药。
需要注意的是，免疫组化仅能提供基础的分型信息，如需要找到针对性的治疗靶点，还是需要进行基因检测。
基于复旦分型精准化治疗的初期探索
FUTURE研究，主要针对于经过多轮治疗后（入组患者既往中位治疗线数为 3）仍然出现进展的三阴性乳腺癌，并根据「复旦分型」分为 7 个治疗组，分别接受不同的方案治疗，具体治疗方案如下图：
图一 FUTURE研究分组
FUTURE研究终点分析共纳入 141 例患者，总体人群的 ORR 达到 29.8%（高于常规化疗的 10%），中位无进展生存期（PFS） 3.4 月，中位总生存期（ OS ）10.7 月。
疗效最好的是C组，即IM 型，接受卡瑞利珠单抗（抗PD-1）+白蛋白紫杉醇，纳入46例患者，ORR 为 43.5%，中位 PFS 为 4.6个月，中位 OS 为 16.1个月。
A组也疗效显著，即LAR型伴HER2突变，接受吡咯替尼+卡培他滨治疗，纳入4例患者，3例部分缓解，ORR高达75%，中位PFS为3.4个月，中位OS为16.7个月。
E组也有较好的疗效，即无种系BRCA1/2突变的BLIS型，接受基于抗VEGFR（阿帕替尼或法米替尼）的治疗，纳入46例患者，ORR为28.3%，中位PFS为3.4个月，中位OS为10.1个月。
G组也显示出有潜力的疗效，即具有PI3K/AKT突变的 MES 型，接受依维莫司+白蛋白紫杉醇，纳入9例患者，3例部分缓解，中位PFS为3.0个月，中位OS为4.5个月。
B、D、F组则疗效不佳，B组LAR型没有一个患者对基于AR抑制剂治疗有反应，AR是否是一个确切的治疗靶点仍有待证实。D组BLIS型伴BRCA1/2突变，接受PARP抑制剂+法米替尼治疗，10例患者，1例完全缓解，1例部分缓解，疗效较低，可能是因为这些患者多数是铂耐药，导致对PARP抑制剂交叉耐药。F组则入组患者较少，难以有明确结论。
图二 FUTURE研究各治疗组的疗效汇总
复旦分型精准化治疗再优化
FUTURE研究提示复旦分型进行精准治疗可明显提高三阴性乳腺癌后线疗效，而复旦分型精准疗法又经FUTURE-C-PLUS研究进一步验证和雕琢，具备了推向一线治疗（晚期初始治疗）的可能，为此开展了FUTURE-SUPER研究，这是复旦分型精准治疗对照化疗一线治疗晚期三阴性乳腺癌的II期研究。
FUTURE-SUPER研究将纳入的139例患者分为5组，并按1:1比例随机化分为精准治疗组和对照组，对照组患者接受晚期TNBC此前的标准治疗，即白蛋白紫杉醇（Nab-P）单药治疗（且入组患者既往均未使用过Nab-P治疗），而精准治疗组患者则在Nab-P基础上，接受相应的靶向/免疫治疗药物治疗，具体方案如下：
LAR-HER2突变型：Nab-P联合吡咯替尼
LAR-PI3K/AKT突变型：Nab-P联合依维莫司
IM型：Nab-P联合法米替尼（口服多靶点抗血管TKI）+卡瑞利珠单抗（抗PD-1）
BLIS/MES-PI3K/AKT野生型：Nab-P联合贝伐珠单抗（抗VEGF）
MES-PI3K/AKT突变型：Nab-P联合依维莫司
图三 FUTURE SUPER研究的治疗方案
研究结果显示，精准治疗组总体患者的中位PFS达11.3个月，而对照组为5.8个月，各亚组PFS获益也一致。
图四 FUTURE SUPER研究PFS曲线和PFS亚组分析，蓝色为精准治疗组，红色为对照组
精准治疗组60%的客观缓解率（ORR）也明显高于对照组的44.8%（OR=4.92），两组中位缓解持续时间（DoR）更分别是12.0个月和4.2个月，差异显著（HR=0.44）。截至此次数据报告时，两组患者的中位总生存期（OS）均尚未达到，精准治疗组暂有延长患者中位OS的趋势（HR=0.82, 95% CI: 0.38-1.56）。
图五 A为精准治疗组患者肿瘤变化瀑布图，B为对照组患者瀑布图，C为治疗持续时间，红色为精准治疗组，蓝色为对照组，箭头代表仍在接受治疗
由于此次研究纳入的LAR-HER2突变（n=3）、MES-PI3K/AKT突变（n=1）两类型患者少，研究者们重点评估了其它分型患者从精准治疗中的获益，具体来说，
[*]IM亚型精准治疗组的中位PFS达15.1个月，而对照组为6.5个月；
[*]BLIS/MES-PI3K/AKT野生型精准治疗组的中位PFS达9.1个月，而对照组仅3.9个月；
[*]LAR-PI3K/AKT突变型精准治疗组的中位PFS为13.9个月，而对照组为6.1个月。
图六，不同亚型的PFS曲线，蓝色为精准治疗组，红色为对照组
复旦分型精准治疗探讨
FUTURE系列研究基本证实三阴性乳腺癌确实可以根据具体分析特征进行精准治疗，具体的治疗方案还可以继续研究优化。
具体来说目前比较确定的是IM型是免疫治疗优势人群，免疫+化疗+抗血管的疗效非常好，至于用哪些具体的药物组合更好有待研究。
LAR型，抗雄激素治疗可能效果不大，需要根据具体基因特征选择治疗方案，其中HER2突变（注意是突变不是扩增）患者比例较少，但吡咯替尼+化疗的疗效不错，而针对PI3K/AKT突变的治疗也有明显疗效。对于那些既没有HER2突变，也没有PI3K/AKT突变的LAR型患者，临床前研究提示靶向HER2的ADC（T-DXd）或靶向TROP2的ADC（戈沙妥珠单抗）会较为有效，这有待验证。
BLIS型，先前的研究显示PARP抑制剂疗效不佳，这可能与铂耐药相关，而抗血管治疗则疗效显著。PARP抑制剂、铂类以及抗血管生成药物在BLIS型患者的治疗中要如何排兵布阵，有待研究。此外临床前研究提示靶向TROP2的ADC对BLIS型有较好疗效，有待验证。
MES型，目前确定针对PI3K/AKT突变进行靶向治疗有较好疗效，但对于没有PI3K/AKT突变的患者应如何精准治疗未有明确结论。总的来说，复旦分型为三阴性乳腺癌精准治疗搭建了基本的框架，可以大致找出有针对性的精准治疗方案，随着研究的深入，基因检测的普及，治疗方案一定会越加完善，三阴性乳腺癌将不再是只能化疗的乳腺癌，患者的生存期也将明显延长。
参考文献1、 邢爱、艳高鹏 三阴性乳腺癌分子分型研究进展 中华病理学杂志, 2022,51(1) : 82-86. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20210402-002562、 Yin Liu, Xiu-Zhi Zhu, Yi Xiao, et al. Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial.doi: 10.1038/s41422-023-00795-23、 Lei Fan MD , Zhong-Hua Wang MD , Lin-Xiaoxi Ma, et al, Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00579-X
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