让中晚期肺癌患者有机会手术治疗！术前治疗方案如何选择？
作者：Tony近年来，术前「新辅助治疗」被广泛应用于提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的可手术性和改善预后，从而为患者带来生存获益。
但传统的新辅助化疗方案在提高患者生存机会方面效果有限，只有5%左右的患者能够从中获益。幸运的是，靶向治疗和免疫治疗的出现为「新辅助治疗」方案的改进提供了新的思路，带来了新的希望和手段。
在晚期NSCLC患者中，突变阳性和阴性的患者定义了两类不同的人群，靶向治疗和免疫治疗也是这部分患者的重要治疗策略。
其中，靶向治疗展示了更好的影像学缓解，更长的疾病控制，在数据值上优于突变阴性且接受免疫治疗的患者，因此，靶向治疗被认为是精准治疗的典范。
但是，当靶向治疗和免疫治疗均前移到「新辅助治疗」领域，在更微观的病理学缓解层面，免疫治疗似乎展示了比靶向更好的数据。
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“免疫+化疗”新辅助治疗：对局部晚期EGFR突变肺癌安全有效
既往回顾性研究表明，免疫治疗联合化疗的新辅助治疗在EGFR突变可以手术的NSCLC患者中可诱导更深的病理缓解，为了探索将化疗联合免疫治疗用于Ⅲ期不可手术的NSCLC患者的可行性，广东省人民医院钟文昭教授团队发起了一项新辅助信迪利单抗联合化疗治疗EGFR突变Ⅱ-ⅢB期NSCLC的单臂前瞻性试验（NEOTIDE/CTONG2104研究）。
近日，该研究公布了中期结果，发表在Cell Reports Medicine期刊上。结果显示，PD-1抑制剂信迪利单抗和化疗的新辅助治疗方案在EGFR突变的局部晚期NSCLC患者中具有可接受的安全性和初步的临床有效性，44%的患者达到了总体病理缓解率（MPR，原发肿瘤细胞残留不超过10%），大多数不良事件为轻至中度。
研究团队发现，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可以帮助识别对这种疗法不响应的患者，并根据肿瘤微环境的组成定义了一种对免疫治疗高度耐药的EGFR突变NSCLC亚型，或可作为预测免疫治疗效果的潜在标志物。
论文主要结果
该研究共招募了18名局部晚期的EGFR突变NSCLC患者，所有患者在接受了3个周期的信迪利单抗联合卡铂+白蛋白紫杉醇的新辅助治疗后，均接受根治性切除手术，不过其中有3名患者由于术中发现隐匿的胸膜转移而未能实现R0切除。
从临床反应来看，术前56%的患者在接受新辅助治疗后实现病理降期。44%的患者实现了MPR，但没有患者实现病理完全缓解（pCR，无肿瘤细胞残留）。其中，携带不同类型EGFR突变的患者，MPR率有显著差异：携带EGFR敏感性突变、20号外显子插入以及其他非常见EGFR突变的患者，MPR率分别为30%、75%和50%。
总之，该研究结果支持了在EGFR突变NSCLC患者中使用免疫+化疗的新辅助治疗策略的可行性。未来研究需关注长期生存数据，并探索不同生物标志物在预测疗效和监测疾病进展中的作用，以优化治疗方案和提高患者生活质量。
新辅助靶向治疗——仍需蓄势
与免疫治疗在新辅助治疗领域取得的令人印象深刻的研究不同，靶向药的新辅助治疗尚缺乏有说服力的临床研究证据。虽然从影像学的宏观缓解看，靶向治疗表现出了较好的肿瘤控制，但是，从微观的病理学层面看，患者的病理学缓解并不令人满意，尤其是完全病理学缓解的比例较低，这与免疫治疗形成鲜明对比。
譬如，在EGFR突变NSCLC治疗领域大放光彩的第三代EGFR-TKI奥希替尼，在FLAURA2研究中，其联合化疗将患者中位PFS延长至25.5个月；在ADAURA研究中，奥希替尼还证明了在术后辅助治疗的显著疗效。
但是，在术前新辅助治疗领域，奥希替尼却遭遇“滑铁卢”。近期发表在JCO上的II期多中心研究显示，奥希替尼新辅助治疗可手术切除（IA-IIIA期）EGFR突变NSCLC未达到其主要终点。
该研究共纳入了27名患者，在手术切除前每天口服奥希替尼，治疗最多两个周期（28天为一周期），随后，有24名（89%）患者接受了后续手术治疗，另外3名（11%）患者转为接受确定性的放化疗。
研究结果显示，患者客观缓解率（ORR）为52%，中位无病生存期（DFS）为40.9个月。但患者的MPR率仅为14.8%，而设定的达到主要终点的标准为50%，且研究中也未观察到pCR。
此前，在评估奥希替尼作为新辅助治疗用于可手术的EGFR阳性NSCLC的疗效和安全性的NEOS研究中，给予6周奥希替尼治疗，患者ORR为71.1%，疾病控制率（DCR）为100%，但是pCR率和MPR率仅为3.6%和10.7%。而在CTONG-1103研究中，一代EGFR-TKI厄洛替尼在微观层面的病理学缓解率也并不如意，pCR率和MPR率分别为0%和9.7%。
不过，今年3月，Cancer Treatment Review期刊还发表了一篇综述文章，旨在评估和讨论EGFR突变NSCLC患者在接受新辅助EGFR-TKI治疗的潜在益处和挑战。
研究者结合数据库资料以及相关研究，通过对新辅助EGFR-TKI单药治疗的疗效、新辅助EGFR-TKI联合化疗的协同效应、奥希替尼在新辅助治疗中的应用、生物标志物和个体化治疗等不同研究和数据进行分析，认为新辅助EGFR-TKI治疗在提高NSCLC患者生存率方面具有不错的潜力。同时，我们也期待新辅助靶向治疗的研究能够在未来实现突破，为患者提供新的选择。
小结
尽管EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变类型，但在新辅助治疗领域的进展仍然面临许多挑战。
近年来的多项研究，如NEOS研究，未能显示出新辅助靶向治疗在EGFR突变患者中具有良好的病理缓解效果。而免疫治疗虽然在EGFR突变患者中治疗效果一般，但根据NEOTIDE研究的结果，“免疫+化疗”新辅助治疗又为治疗EGFR突变阳性NSCLC提供了临床获益的数据支持。
不过，医学的思路也在一直拓展。结合“免疫+化疗”方案在新辅助治疗领域呈现的优势，那么针对EGFR突变患者，是否也可以先用“免疫+化疗”方案，等患者耐药之后再序贯EGFR -TKI，这样患者很可能取得两段很长的PFS。这也是近期北京协和医院王孟昭教授在学术报告中结合临床实际病例提出的策略，并已在开展相关的临床研究。
在驱动基因突变阳性的患者群体治疗中，免疫治疗和靶向治疗在不同的治疗阶段各有优势，我们期待通过相关的优势“互补”，以及进一步的组合疗法研究，不断延长患者生存获益，为更多有需要的患者带去希望！
参考文献. Zhang C, Chen H-F, Yan S, et al. Induction immune-checkpoint inhibitors for resectable oncogene-mutant NSCLC: A multicenter pooled analysis. NPJ Precis Oncol 2022;6:66.. Zhang, C., Sun, Y. X., Yi, D. C., Jiang, B. Y., Yan, L. X., Liu, Z. D., Peng, L. S., Zhang, W. J., Sun, H., Chen, Z. Y., Wang, D. H., Peng, D., Chen, S. A., Li, S. Q., Zhang, Z., Tan, X. Y., Yang, J., Zhao, Z. Y., Zhang, W. T., Su, J., … Zhong, W. Z. (2024). Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC: Phase 2 trial interim results (NEOTIDE/CTONG2104). Cell reports. Medicine, 101615. Advance online publication..Blakely CM，et al. Neoadjuvant Osimertinib for the Treatment of Stage I-IIIA Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase II Multicenter Study.J Clin Oncol. 2024 Jul 19:JCO2400071..Grant C, Nagasaka M. Neoadjuvant EGFR-TKI therapy in Non-Small cell lung cancer . Cancer Treat Rev. 2024;126:102724.
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