晚期肺癌5年生存率提高14%！只需要靶向治疗30天后做好这件事
作者：seacatEGFR靶向药治疗有效后，对原发病灶进行放疗很有可能延长患者总生存期，然而放疗应该在什么时候开始合适呢？最近一项贵州医科大学附属肿瘤医院的回顾性研究显示，EGFR靶向治疗30天后，耐药进展前进行原发病灶放疗的生存获益最明显，耐药后再放疗也有一定的获益，而EGFR靶向药治疗30天内进行原发病灶放疗则生存期和不放疗无明显差异。
晚期EGFR突变原发灶放疗，5年生存率达17.1%
研究从贵州医科大学附属肿瘤医院2014年1月至2021年12月确诊的常见EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中筛选接受一线EGFR靶向药治疗且总生存期≥12个月的患者，靶向药包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿美替尼。由于研究筛选的是总生存期≥12个月的患者，因此这个研究基本排除了预后很差的患者。
纳入研究的患者分为两大组，原发灶放疗组（R组），原发灶未放疗组（D组），两组均可以对转移灶进行放疗，对转移灶的放疗主要是针对脑转移或骨转移且有癌痛、骨折风险等。
R组根据原发灶放疗时机可再细分为三个亚组：分别是放疗时间小于30天的R0-30组，放疗时间大于或等于30天且在耐药进展前的R30-PD组，以及耐药进展后才进行放疗的RPD组。
研究最终纳入238 例患者，其中 D 组 114 例，R 组 124 例（R 0 − 30组，n = 44；R 30 − PD组，n = 47；R PD组，n = 33）。
各组患者在性别、年龄、组织学、吸烟状况、EGFR 突变类型、转移灶数目、EGFR-TKI 类型和后续治疗等方面均无明显差异。值得注意的是，各组均为非寡转移占多数。
总共125例患者接受了转移灶放疗，其中D组29例，R0−30组35例，R30− PD组36例，RPD组 25 例。
研究结果显示，R组中位总生存期（OS）为29个月（95%CI：24.3～33.7），D组中位OS为22个月（95%CI：20.4～23.6）。R组的1、2、3、5年生存率分别为96.8%、62.9%、38.3%和17.1%，而D组则为95.6%、37.7%、21.8%和2.9%。
多因素分析显示，原发肿瘤放疗、IVA期、腺癌、寡转移、第三代EGFR-TKI是延长OS的独立预测因素。图一 R组和D组OS曲线
适当延迟放疗，生存期更长
亚组分析显示R 30−PD组有最长的中位OS和长期OS率。而R0-30组的中位OS和长期OS率和D组无明显差异。RPD组中位OS不及R30−PD组，但优于D组，长期OS率和D组差异不大，不及R 30 − PD组。总的来说R组对D组的生存优势主要是由R 30 − PD组驱动。
安全性方面，肺部放射毒性以1级为主，未出现4~5级放射毒性，110例可评估患者中，≥2级放射性肺炎19例（17.3%），食管炎32例（29.1%）。图二 各亚组OS曲线
TKI缩瘤效果最大时可能是最好的放疗时机
对于原发病灶进行根治性治疗能带来生存获益，原因可能是多方面的，过往观察性研究发现，接受EGFR-TKI治疗患者，大约三分之一到二分之一初始疾病进展部位是原发灶，就是说原发灶是耐药细胞的大本营，趁着TKI有效把大本营端掉能明显减少和延缓耐药的发生。此外也有一些研究认为原发灶会诱导全身免疫抑制，把原发灶去除有助解除免疫抑制。
但是对原发病灶进行局部治疗也要讲究时机，既往研究显示，EGFR-TKI的中位起效时间为2个月，达到最大缩瘤效果的中位时间为4个月。因此在首次 EGFR-TKI 治疗后约 4-6 个月，确认 EGFR-TKI 有效控制疾病后，采用 SABR 或常规放疗对原发性肺部肿瘤进行局部放疗，这既可以避免初始控制后病情快速进展的患者，又避免长时间EGFR-TKI治疗后原发灶散布大量耐药细胞，导致新增转移，降低局部治疗效果。图片来源：摄图网
贵州医科大学附属肿瘤医院的回顾性研究也印证了过往研究：太早放疗，疗效不明显，因为患者可能TKI疗效不好，很快耐药，此外肿瘤未经TKI充分缩瘤，体积较大，放疗剂量可能不足。而在耐药进展后进行放疗，虽然可以亡羊补牢，对患者生存有益，但耐药细胞散布后仅靠放疗是解决不了的，长期生存率也不及耐药前放疗。
参考文献1.Qingsong Li, Na Liang, Weiwei Ouyang，et la. Appropriate delay of primary tumour radiotherapy may lead to better long-term overall survival for non-small cell lung cancer treated with EGFR-TKIs.DOI:https://doi.org/10.1186/s12885-024-12826-12.Hsu KH , Huang JW , Tseng JS，et al. Primary Tumor Radiotherapy During EGFR-TKI Disease Control Improves Survival of Treatment Naïve Advanced EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patients.DOI https://doi.org/10.2147/OTT.S300267
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这几年论坛里经常讨论靶向治疗有效何时加入放疗，争论主要集中在平台期和耐药进展期这两个选择上，我是平台期加入放疗的坚定支持者，根据上面的研究数据，这个争论基本上尘埃落定了。
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