总生存期延长近5年！多种小细胞肺癌治疗方案带来长期生存新希望丨2024 CSCO
作者：Tony美国的ASCO，欧洲的ESMO，中国的CSCO。
2024年CSCO学术年会于9月26日在厦门开幕，本次年会以“以患为本，共享未来”为主题，展示了中国临床肿瘤最新研究成果，分享最新治疗理念。
近年来，随着小细胞肺癌（SCLC）在分子层面的探索和转化研究的开展，从多维度探寻小细胞肺癌适应性治疗策略，实现了小细胞肺癌个体化精准治疗，以及患者生存获益等方面质的飞跃。
在2024 CSCO的全体大会上，吉林省肿瘤医院程颖教授分享《小细胞肺癌新药研究的突破之旅》，介绍了随着抗肿瘤药物发展和科研进步，小细胞肺癌实现了从一线、二线到后线治疗的全线突破，从广泛期到局限期的全人群覆盖，也为患者带来了一个又一个生命的奇迹。
广泛期小细胞肺癌：免疫“七雄”的进阶之路
长久以来，小细胞肺癌以其高侵袭性和对传统化疗的快速耐药反应，而成为肺癌诊疗中的“老大难”话题。
从最初寻找高效低毒的化疗药物，到探索化疗药物的理想剂量，再到最佳化疗方案的选择，临床科研工作者进行了一系列地探索。然而，几十年来小细胞肺癌的生存期并未取得明显突破。免疫治疗作为继靶向治疗后的又一次革命，揭开了小细胞肺癌诊疗的新篇章。
2018年，国际第一项免疫治疗用于广泛期小细胞肺癌的IMpower133研究首次证实，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗可以显著改善患者生存，在小细胞肺癌治疗史上具有里程碑式的重要意义。
随后开展的CASPIAN研究，证实了另一款PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗，同样可以给广泛期小细胞肺癌患者带来生存获益。
为了验证PD-L1抑制剂在我国患者中的疗效，由程颖教授团队开展了CAPSTONE-1研究，证实了阿得贝利单抗联合化疗可以改善中国广泛期小细胞肺癌患者的生存，这也成为了第一个在中国上市的治疗小细胞肺癌的国产PD-L1抑制剂。
2022年，ASTRUM-005研究则首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗可以改善广泛期小细胞肺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。该研究结果不仅打破了PD-1抑制剂在小细胞肺癌领域接连折戟的窘境，更是使中国自主知识产权的创新生物制药走向国际。
在此基础上，针对另外两款PD-1抑制剂替雷利珠单抗和特瑞普利单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌的RATIONALE-312研究和EXTENTORCH研究，也进一步证实了PD-1抑制剂在小细胞肺癌领域的疗效。
虽然“免疫+化疗”改善了小细胞肺癌的诊疗，但如何更好地保障患者的生存质量，医学也未停止探索的步伐。由程颖教授团队设计的ETER701研究，创新四药联合模式，即安罗替尼联合PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和标准含铂化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌。研究结果也进一步刷新了患者一线治疗生存记录，OS期达到了近20个月的新高度，中位PFS突破了6个月的瓶颈，并于近期登上了《自然医学》(Nature Medicine)。
至此，我国广泛期小细胞肺癌一线治疗已经有7款免疫治疗获批，“四药联合”的模式让我们看到，在“免疫+化疗”基础上，联合胸部放疗和新的联合策略是值得探索的方向。而除贝莫苏拜单抗外，综合对比其他关于小细胞肺癌一线“免疫+化疗”的研究，其带来的患者生存获益相似，且优于同期化疗对照组。
所以，患者在选择治疗方案时，既需要结合自身疾病的个性化特征，同时参考经济性和可及性等方面，与医生沟通进行综合研判。
图片来源：摄图网
局限期小细胞肺癌：30年治疗僵局被打破
免疫治疗不仅在广泛期小细胞肺癌中实现了突破，今年度伐利尤单抗用于局限期小细胞肺癌巩固治疗的III期ADRIATIC研究取得成功，打破了局限期小细胞肺癌全身性治疗过去30年未有进展的尴尬，是又一个里程碑式进步。
9月13日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了该研究的详细报告。结果表明，度伐利尤单抗用于局限期小细胞肺癌患者同步放化疗后的巩固治疗，在OS和PFS上具有显著改善：度伐利尤单抗组较安慰剂组显著延长患者的OS近2年（中位OS：55.9月 vs 33.4月），度伐利尤单抗显著降低了27%的死亡风险，两组的3年OS率分别为56.5%和47.6%；度伐利尤单抗组较安慰剂组显著改善患者PFS（中位PFS：16.6月 vs 9.2月），度伐利尤单抗显著降低了24%疾病进展或死亡风险，两组的2年PFS 率分别为46.2%和34.2%。
ADRIATIC研究OS分析
上述提及的CASPIAN研究，使度伐利尤单抗联合化疗成为广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案。此次ADRIATIC研究的成功，使度伐利尤单抗有望成为同步放化疗后疾病稳定的局限期小细胞肺癌患者新的治疗选择，且无论放疗模式、是否行脑预防照射、使用顺铂或卡铂均展现出了较为一致的获益。
该研究结果无疑将促进小细胞肺癌精准免疫巩固治疗的临床应用，同样，围术期免疫治疗能否为更多的小细胞肺癌创造手术治疗机会，带来更多的获益也将是新的研究领域。
新药/新策略为小细胞肺癌带来治疗新希望
毋庸置疑的是，在全球小细胞肺癌的战场上，中国的声音正逐步占据一席之地。新靶点、新机制的药物成为小细胞肺癌研究的热点，在免疫一线治疗方面探索新的联合策略也是国际研究的重要方向。
芦比替丁
芦比替丁作为小细胞肺癌近20年来唯一批准用于二线治疗的化疗药物，可通过调控肿瘤微环境，来增强抗肿瘤免疫应答。因此，一线治疗后采用免疫联合芦比替丁治疗方案也是提高小细胞肺癌疗效的一种策略，目前有多项联合免疫的临床研究在开展。
LUPER研究旨在评估“芦比替丁+帕博利珠单抗”治疗复发性小细胞肺癌患者的疗效和安全性。结果显示，患者的ORR为46.4%，中位缓解持续时间（DOR）为2.99个月，中位PFS为5.3个月，中位OS为11.1个月。基于该研究，《2024 CSCO小细胞肺癌诊疗指南》注释部分更新，芦比替丁联合帕博利珠单抗治疗复发性小细胞肺癌。
2SMALL研究旨在评估“芦比替丁+阿替利珠单抗”二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性。结果显示，在24例可评价的患者的ORR为66.67%，中位PFS为4.7个月，OS为14.5个月。基于此，《指南》注释部分更新芦比替丁联合阿替利珠单抗二线治疗广泛期小细胞肺癌。该联合策略的Ⅲ期研究正在进行中。
Monalizumab
在小细胞肺癌中存在NK细胞功能异常，并且与肺癌转移相关。Monalizumab是一种免疫检查点抑制剂，可以恢复NK细胞和T细胞功能，与PD-1(PD-L1)抑制剂联合增加抗肿瘤免疫作用。目前，Monalizumab联合度伐利尤单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅱ期研究也正在进行中，结果值得期待。
塔拉妥单抗（Tarlatamab）
塔拉妥单抗（Tarlatamab）是靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞接合剂（BiTE）。5月16日，美国FDA批准塔拉妥单抗上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌成人患者，这也是首款用于治疗实体瘤的获批BiTE疗法。
在支持该药获批的DeLLphi-301中，10 mg组和100 mg组中位PFS分别为4.9个月和3.9个月，并分别有68%和66%的患者存活超9个月 。今年的ASCO会议报告，还显示了塔拉妥单抗对脑转移患者的疗效。
目前，塔拉妥单抗也在小细胞肺癌领域全线布局，包括对比标准二线治疗的随机Ⅲ期研究；联合度伐利尤单抗对比度伐利尤单抗维持治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期研究，以及放化疗后未进展局限期小细胞肺癌接受塔拉妥单抗或安慰剂维持治疗的随机对照Ⅲ期研究，均在进行中。同时，其他BiTE疗法研究也在开展中，是目前小细胞肺癌的研究热点。
DS-7300（I-DXd）
ADC药物是继免疫治疗又一个可能改变肿瘤治疗格局的研究方向，也是小细胞肺癌中研究的热点。
DS-7300 (I-DXd)是一款靶向B7-H3的ADC药物，既往数据显示，在可评价的21例小细胞肺癌患者中，ORR为52.4%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和12.2个月，显示出良好的疗效。目前，DS-7300 在复发性小细胞肺癌的Ⅲ期研究也已开启。
除了靶向B7-H3的ADC外，靶向SEZ6的ADC也成为小细胞肺癌新的研究方向，如ABBV-706在首次人体研究中纳入了23例小细胞肺癌患者，ORR为60.9%，提示靶向SEZ6的ADC在小细胞肺癌领域中的优秀潜力。
小结
最近几年，小细胞肺癌的治疗一直在不断进步。从巨噬细胞、NK细胞对免疫治疗的影响到PARP抑制剂、ATR抑制剂等作用机制的探究，从现有免疫治疗获得更多证据支持和新的免疫治疗策略诞生，以及双特异性抗体和ADC等新型药物的接连问世，都在改变着小细胞肺癌的治疗格局，也为小细胞肺癌患者带来了更多希望和治疗选择！
参考文献 Cheng, Y., Chen, J., Zhang, W. et al. Nat Med (2024). Ying Cheng, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 10.1056/NEJMoa2404873. FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer. May 16, 2024. Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in patients with refractory SCLC: a subgroup analysis of a phase 1/2 study. Presented at: World Conference on Lung Cancer; September 9-12, 2023; Singapore. Oral abstract OA05.05.
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