夜读札记（八）
一、notch2突变用药notch2突变，notch通路，肿瘤干细胞三大通路之一，目前没有专门的靶向药上市。
有个药叫 Gliotoxin；根据 《Gliotoxin is a potent NOTCH2 transactivation inhibitor and efficiently induces apoptosis in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) cells》这些论文，Gliotoxin是专门的notch2抑制剂，目前也买得到原料药；不过目前没有人体试验剂量；你们可以把Gliotoxin这个药记下来，关注它的进展。
《Precision medicine for human cancers with Notch signaling dysregulation (Review)》这篇综述性的论文说，目前抑制notch通路的主要治疗策略是用 γ分泌酶抑制剂。
γ分泌酶抑制剂 中最成熟的是 nirogacestat 这个药，这个药目前在做硬纤维瘤的三期临床试验，原料药也买得到。NCT05949099 这个临床试验里， nirogacestat 单药的临床剂量是 “
Nirogacestat 150 mg by mouth twice-daily continuously for Cycles 1 through 3. Treatment with nirogacestat may continue via this study protocol for up to 24 months (26 cycles of treatment), unless there is progression of disease, intolerance, start of new anticancer therapy, or Subject Study Completion or Termination occurs.”NCT05556798 这个临床试验里，多药联合，nirogacestat 的临床试验剂量是 “Drug: Nirogacestat 1:1 randomization between nirogacestat 100mg BID or 100 mg QD during the 4 day run-in period. Treatment with nirogacestat will be 100mg BID continuously during each cycle for all subjects”
如果 nirogacestat 买不到或者不好用，有一个替代的靶向药:
《Targeting notch signaling pathway in breast cancer stem cells through drug repurposing approach》 这篇论文说 ,已经上市的靶向药 Venetoclax 维奈妥拉，通过计算机筛选，是一种 γ分泌酶抑制剂，其结合亲和力超过 标准的γ分泌酶抑制剂RO4929097。
二、外周血免疫细胞对PD-1单抗治疗晚期膀胱尿路上皮癌疗效的预测作用
《外周血免疫细胞对PD-1单抗治疗晚期膀胱尿路上皮癌疗效的预测作用》
回顾性分析2017年8月至2021年4月复旦大学附属中山医院接受PD-1单抗治疗的晚期UBC患者86例。收集患者临床信息、外周血免疫细胞数据及肿瘤组织PD-1/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)表达情况，并分析这些指标与患者生存及对PD-1单抗治疗客观反应率(objective response rate, ORR)的影响。结果 TNM分期早(P=0.02)、外周血NK细胞数量高(P=0.009)、CD4+T细胞占总T细胞比例高(CD4+T%,P=0.009)及B淋巴细胞数量高(P=0.038)是晚期UBC患者总体生存期(overall survival, OS)良好的独立预后因子。TNM分期早(P<0.001)、外周血NK细胞水平高(P=0.043)及B淋巴细胞水平高(P=0.027)是晚期UBC患者无进展生存期(progression free survival, PFS)良好的独立预后因子。外周血B淋巴细胞数量高(P=0.011)、CD4+T%高(P=0.041)和总淋巴细胞数量高(P<0.001)的患者对PD-1单抗治疗有更高的ORR。结论 晚期UBC患者外周血NK细胞、B淋巴细胞及CD4+T细胞可能在晚期UBC抗肿瘤免疫中发挥重要作用。患者外周血B淋巴细胞数量、CD4+T%和总淋巴细胞数量影响晚期UBC患者对PD-1单抗治疗的ORR，可能参与PD-1单抗疗效发挥的进程。
三、内分泌治疗不能联合化疗的老说法是靠不住的
《Efficacy and safety of concomitant chemo-endocrine therapy in neoadjuvant treatment of hormone-positive HER2-negative breast cancer: a systemic review and meta-analysis》
“Research design and methods: In this meta-analysis analyzed the efficacy and safety of randomized controlled trials (RCT) comparing the use of NaCET in HR-positive/HER2-negative BC. A comprehensive search was performed on PubMed, Cochrane Library and EMBASE databases, and congress paper lists for studies published/presented until 1 December 2022.
Results: Five RCTs involving a total of 630 patients were included. A pooled analysis of the five studies demonstrated that the pCR ratio was numerically higher in the NaCET arm than in the NaCT arm, but the difference was not statistically significant (6.5% vs. 3.8%; OR:1.72, 95% CI 0.82-3.62). Nonetheless, the NaCET arm exhibited a significantly higher objective response rate (ORR) (82% vs. 72.7%; OR:1.77, 95% CI 1.20-2.62). There was no difference between the arms in terms of grade 3-5 adverse events.
Conclusions: In HR-positive/HER2-negative BC, NaCET significantly increases ORR without an increase in serious adverse events. Although the pCR rate increased numerically, it was not statistically significant.”
研究结果表明，内分泌治疗联合化疗，相对于单内分泌治疗或者单化疗，显著增加ORR。
四、几个减少icb标准剂量的临床研究
O药的标准剂量是每两周一次每次240毫克或者每两周一次每次3毫克每公斤。
1、《Low-dose nivolumab can be effective in non-small cell lung cancer: alternative option for financial toxicity》
这篇论文讲了韩国的一项真实世界的治疗研究。两家医院一共47名非小细胞肺癌患者用O药。8名患者用小剂量o药，每三周用一次，每次用40毫克或者100毫克o药；29名患者用每两周一次每次3毫克每公斤的标准剂量（就算按照50公斤这个比较低的体重那也是每两周150毫克）。
在5.2个月的随访期间，标准剂量组和低剂量组的客观缓解率分别为13.8%和16.7%(p = 0.788)。nivolumab剂量或PD-L1表达对PFS或OS没有显著影响。
2、《Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial》
这篇论文讲了用o药治疗转移性肾细胞癌的一项二期临床研究，总共168名患者被随机分配到 0.3- (n = 60)、2- (n = 54)和10-mg/kg (n = 54)组 这三个剂量组。
中位PFS分别为2.7、4.0和4.2个月(P = 0.9)，差异没有统计学意义。
ORR是20%、22%和20%，低剂量的还高。
中位OS分别为18.2个月(80% CI，16.2至24.0个月)、25.5个月(80% CI，19.8至28.8个月)和24.7个月(80% CI，15.3至26.0个月)；2毫克的还比10毫克要长。
3、《Low-Dose Nivolumab in Renal Cell Carcinoma: A Real-World Experience》
这篇讲了新加坡的一项用o药治疗肾癌的试验。32名患者分成两组每组16人。低剂量组用100或者140毫克的低剂量，标准剂量组按照标准剂量用。
“在对性别进行调整后，os没有差异(HR = 0.22，95% CI 0.05-1.05，p = 0.054有利于LD)”
“校正性别和同步放疗后的PFS(HR = 0.58，95% CI 0.25-1.34，p = 0.210偏向LD)”
ORR没有统计学差异(LD组和HD组分别为50.0%和43.8%，p = 1.00)
4、《A Phase 2 Study of Nivolumab Using a Fixed Dose of 40 mg (Nivo40) in Patients With Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma》
这篇论文讲了俄罗斯的一个用小剂量o药治疗经典霍奇金淋巴瘤的一个临床试验。30名患者每两周用40毫克的o药。按照患者体重算下来是0.4-1毫克每公斤。相当于标准剂量的13-33%。ORR70%，CR43.3%，pfs中位数18.4个月(95% CI, 11.3 to 18.5 months)。证明了用非常低的o药剂量治疗霍奇金淋巴瘤也是有疗效的。
这几个试验结果说明了：要烂大家一起烂，标准剂量也不会比低剂量的好；就算加剂量远超标准剂量也不会比低剂量的好；如果遇到免疫原性特别强的癌种，极低剂量也照样会有很好的治疗效果。
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