阿法替尼经鼻腔给药突破血脑屏障

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本帖最后由 keenman 于 2017-4-14 14:16 编辑

阿法替尼经鼻腔给药突破血脑屏障

2017-04-14 老马希望树

由于血脑屏障的存在，绝大多数药物经口服或静脉注射给药后在脑里的药物浓度很低，限制了对脑部疾病的治疗。而经鼻腔给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入大脑，成为一种有潜力的脑部疾病治疗新方法1。胰岛素经鼻腔给药治疗中度老年痴呆症的2期临床试验（NCT01436045，NCT00581867）已经完成，紫苏醇经鼻腔给药治疗多形性成胶质细胞瘤的1期临床（NCT02704858）正在进行中。

鼻腔的解剖生理和吸收特点

人的鼻腔容积约15mL，平均ph值为5.5～6.5，鼻黏膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为每分钟3～25毫米2。鼻腔给药后，药物清除半衰期约15分钟3。
鼻腔可分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部，见图1。鼻前庭几乎无吸收功能。呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，药物由此吸收进入体循环系统，其中仅有部分随后可通过血-脑屏障进入中枢神经系统。嗅部的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入中枢神经系统的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液相通，药物通过此间质液经脑脊液进入中枢神经系统4。

图1鼻腔结构

经鼻入脑转运通路

药物经鼻黏膜吸收入脑转运的通路主要有4条途径：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路和三叉神经通路2。

药物经鼻入脑途径

影响因素

药物经鼻入脑转运的速度和程度受药物理化性质（如药物的相对分子量、脂溶性和解离度等）、药物剂型，鼻腔的生理因素和给药装置等因素影响5。
离子型、水溶性、亲脂性和弱亲脂性药物均能通过鼻黏膜吸收。鼻黏膜具有较小孔径的水通道，含量丰富，水通道分布数目上是直肠的1倍，空肠的6倍，因此更容易吸收小分子量的水溶性物质。鼻黏膜带负电荷，带正电荷的药物容易通过鼻黏膜吸收。药物处于非解离状态吸收更迅速。为保持鼻腔正常的生理功能，剂型的pH值需与鼻腔接近（5.5～6.5）5,6。
药物剂型的粒径大于10微米时，大部分滞留在鼻腔；粒径5-10微米时，能够进入上呼吸道；粒径1-5微米时，将被肺泡吸收7。Jinxiang Xi的研究指出，经鼻腔给药治疗脑部疾病时，最佳粒径为15微米8。
给药装置

目前经鼻腔给药装置主要有三类：压力定量气雾吸入器、干粉吸入器和雾化吸入器。雾化吸入器分喷射式雾化器和超声波雾化器9。干粉吸入器难以吸收，雾化吸入器的粒径一般小于10微米，只有压力定量气雾吸入器适合用于经鼻腔给药治疗脑部疾病10。

3M压力定量气雾吸入器

肺癌靶向药的理化性质

靶向药理化指标

表1肺癌靶向药在水中的溶解度11,12

鼻腔给药的安全性

绝大多数靶向药物及辅料对鼻黏膜组织以及黏膜纤毛有毒性作用，长期经鼻腔给药会造成不可逆的鼻黏膜损伤，而且目前对此并无有效治疗药物。有些药物还可能有中枢神经系统毒性，吸入剂量过大时，会造成神经系统的损伤，甚至脑出血等严重不良事件。
新加坡国立大学许建新教授2011年确诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR 18突变，经历了易瑞沙、培美曲赛、吉西他滨、贝伐单抗、特罗凯、紫杉醇、伊立替康和阿法替尼的治疗，其中阿法替尼的有效时间约为二年。2017年1月，发现4处脑转移，最大处直径4厘米，水肿严重，难以放疗。外周血检测T790M阴性。1-3月尝试了特罗凯脉冲和达可替尼，脑转移继续进展，最大处直径增大到6厘米，头痛，近似半身不遂。医生建议手术，未采纳。接着尝试了阿法替尼经鼻腔给药，使用雾化器，每天阿法替尼马来酸盐约15-20毫克，水溶液一次6-7毫升。脑转症状迅速改善，主要的副作用为鼻黏膜损伤。近期将去复查头部增强核磁和肺部CT。详细治疗经过在与癌共舞论坛上的链接http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=37082，会员ID为elexujx。

重要提醒

阿法替尼经鼻腔给药没有开展过动物和人体临床试验，安全性和有效性未知。各位病友不可盲目模仿，以免造成严重后果。
参考文献
【1】王峰.药学学报2011.
【2】王东兴.中国新药杂志 2002.
【3】高楚蒙.人民军医 2010.
【4】吴红兵.中国药学会学术年会2008.
【5】蒋新国.中国新药杂志 2003.
【7】黄必义.华夏医学 2008.
【7】http://www.irccouncil.org/newsite/members/aerosol_guide_rt.pdf
【8】Jinxiang Xi. International Journal of Nanomedicine 2015.
【9】文冰亭. 临床药物治疗杂志 2008.
【10】Fine J M. Brain Research 2014.
【11】https://www.accessdata.fda.gov/
【12】http://lims.drugbank.ca/
【13】Chiu Joanne W. Investigational New Drugs 2015.
【14】http://www.selleckchem.com

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