二甲双胍与EGFR-TKI联用， 真的能延缓耐药时间吗？（已有大神分享实际案例）
本帖最后由 guo6583005 于 2017-9-26 15:57 编辑https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5Nzc4MDk2MA==&mid=402932606&idx=1&sn=06d76c087d3edacfdbdad8ce124177e7&scene=23&srcid=0307AaqpYHiUewTr4BremYsq#rd
近期看到一篇文章： 何勇教授：中国研究发现经典降糖药二甲双胍在肺癌靶向治疗领域的神用途! 请大神或是用过的朋友探讨一下，提供宝贵意见
何勇教授：中国研究发现经典降糖药二甲双胍在肺癌靶向治疗领域的神用途!
吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）为代表的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是广泛应用于EGFR突变非小细胞肺癌的小分子靶向药物，其改善患者近远期疗效与生活质量的作用令人鼓舞。然而，TKI初始治疗有效的患者，最终几乎都会出现获得性耐药。
二甲双胍还能克服EGFR-TKI耐药？
针对EGFR-TKI耐药，第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究，发现经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT），研究结果于2014年4月发表于国际学术期刊《Plos one》（PLoS One. 2014;9(4):e95884. ，IF：3.5）。
二甲双胍与EGFR-TKI联用，可显著逆转TKI耐药细胞的耐药性，抑制其增殖，并减弱其侵袭。进一步机制研究发现，IL-6体外刺激可使得TKI敏感细胞株发生耐药及上皮间叶转化（EMT），而二甲双胍可成功逆转IL-6引起的TKI耐药；进一步的体内试验证实，二甲双胍联合EGFR-TKI可显著抑制TKI耐药细胞移植瘤生长，延长动物存活。该研究结果于2014年5月发表于国际著名学术期刊《Clinical Cancer Research》（Clin Cancer Res 2014; 20 (10): 2714-26，IF：8.19）。
众所周知，EGFR-TKI少见但致命的并发症是间质性肺病的发生。何勇教授团队发现EGFR-TKI能加重博莱霉素所致实验动物的肺间质纤维化，而二甲双胍则能抑制EGFR-TKI对间质纤维化的加重作用。其机制是通过降低pSMAD2 和 pSMAD3的表达并抑制了 TGF-β信号途径的活化。该研究结果于2015年12月发表于国际学术期刊《Oncotarget》（Oncotarget. 2015;6(41):43605-19，IF：6.3）。
为了证实二甲双胍在临床是否有延缓EGFR-TKI耐药的作用，何勇教授团队联合国内六家医院做了多中心回顾性分析。发现合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI治疗肺癌的PFS和OS都明显优于采用胰岛素降糖的患者。这初步说明在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。该研究结果于2015年12月发表于国际学术期刊《Cancer Letter》（Cancer Lett. 2015;369(1):97-102.，IF：5.6）。
二甲双胍对非糖尿病人群是否也有增强TKI疗效的作用？
那么，二甲双胍对不伴糖尿病的肺癌患者是否也具有同样的作用呢？由于二甲双胍的降糖机制是减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，因此二甲双胍不会导致正常血糖的患者产生低血糖症。立足于坚实的基础研究和回顾性分析结果，何勇教授团队牵头开展了从基础到临床的转化医学研究。受第三军医大学重大临床科研项目支持，发起了“二甲双胍联合TKI改善晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者疗效的研究”，这是一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。研究在clinictrials.gov注册（NCT01864681），聘请了专业的CRO公司进行项目监察和数据管理，购买了项目保险，力求严谨、规范以取得可信的结果。目前，在上海胸科医院、河南省人民医院、西南医院等近十家大型医院的参与下已累计纳入224例患者，完成入组，进入观察阶段。该研究结果值得期待。
作为三代EGFR-TKI的代表，CO1686对克服一代EGFR-TKI耐药有良好疗效。然而，38%的患者在服用CO1686后会出现高血糖副反应，而使用二甲双胍则可以很好地控制CO1686所致的高血糖。何勇教授团队认为，二甲双胍和CO1686联用，不仅可以控制高血糖副反应，同时也可能增强了CO1686的疗效。表达这一观点的Letter被《The New England Journal of Medicine》（N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):578）接受。
总之，二甲双胍在癌症领域中的作用值得进一步研究，二甲双胍经济、安全，不仅能增强EGFR-TKI的疗效，同时可能抑制并发症的发生。若能形成与EGFR-TKI联合用药的方案或组合物，可能将产生巨大的经济和社会效益。
实际案例——1.某患者家属分享（感谢分享，祝福）：母亲糖尿病17年，血糖控制很好，一直吃最低剂量的二甲双胍。易瑞沙吃了30个月开始缓慢耐药。 最近经常看到这个，有没有具体的资料，还有需要吃到多少剂量才能有效呀？ 陆军第三军医大学第三附属医院2017年的学报：
《吉非替尼联合二甲双胍对EGFR-TKIs原发性耐药非小细胞肺癌H1975细胞的抑制作用及其机制研究》
针对EGFR-TKI耐药，第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究，发现经典降糖药物二甲双胍可通过阻断IL-6而抑制上皮间叶转化（EMT），研究结果于2014年4月发表于国际学术期刊《Plos one》（PLoS One. 2014;9(4):e95884. ，IF：3.5）
2014年4月就发表了，如果真的有效，我不觉得三年了会没有医生推广。所以我不太信。 是实验而不是临床呀 百八烦恼 发表于 2017-9-25 16:39
针对EGFR-TKI耐药，第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究，发现经典降糖药物二甲双胍可通 ...
有道理 ，我看二甲双胍副作用不是很大 ，可以一起试试 剂量稍微大一些 hzpolo 发表于 2017-9-25 16:42
是实验而不是临床呀
二甲双胍副作用不大,我想让家父试试 ,万一有效呢 百八烦恼 发表于 2017-9-25 16:39
针对EGFR-TKI耐药，第三军医大学大坪医院何勇教授的团队开展了系列研究，发现经典降糖药物二甲双胍可通 ...
今天我给他们院长信箱发了邮件，目的时想了解二甲双胍与TKI联药的临床对比怎么样，是否PFS更有优势，也不知道会不会石沉大海；
另一方面也为我妈妈二甲双胍联药克唑替尼提供信心支撑。 yohoo 发表于 2017-9-25 16:46
今天我给他们院长信箱发了邮件，目的时想了解二甲双胍与TKI联药的临床对比怎么样，是否PFS更有优势，也不 ...
希望快些回复，加油 最简单的办法是，重庆的病友到大坪医院挂何勇的号，当面一问便知。