EGFR突变非小细胞肺癌治疗规范处在混乱的边缘
单药TKI为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的标准方案。现在有3个已经获批的药物：厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼。对于T790M突变的获得性耐药患者，可接受奥希替尼治疗，无T790M突变的患者需接受化疗。
但是，随着最近相关企业公布了奥希替尼一线治疗NSCLC的FLAURA Ⅲ期研究的结果，这个标准的序贯方案可能会引起剧变。在这项入组了566名患者的临床研究中，应用奥希替尼一线治疗进展期NSCLC与厄洛替尼或吉非替尼相比，显著延长了无进展生存期（PFS）。
而现截止到目前，数据尚且未全部公布。奥希替尼与一代TKI相比显著延长PFS，相信大家都认为不足为奇。问题是，PFS获益究竟有多少？它带来的生存获益是否能超过既往标准的一线+二线序贯治疗？
耶鲁大学的Goldberg教授指出，在接下来几个月后曝光出的临床数据可能会改变临床实践。
目前一线标准方案
现有的3个TKI的疗效类似，但是毒性不尽相同，没有相比另外两个进一步改善患者总生存（OS）的药物。阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变的NSCLC患者中曾开展过头对头的临床研究。
结果表明，阿法替尼和吉非替尼组的中位OS分别为27.9个月和24.5个月（HR, 0.86; 95%CI, 0.66-1.12; P=0.258）。
阿法替尼和吉非替尼两组的客观缓解率（ORR）分别为72.5%和56%，(p=0.0018)。中位PFS分别为11.0个月和10.9个月（HR, 0.73; 95%CI, 0.57-0.95; P=0.017）。
不管一线治疗如何选择，耐药都是不可避免的，而主要耐药机制即为T790M获得性突变。对于T790M突变的进展患者，基于AURA3研究结果，奥希替尼无疑是标准治疗方案。
AURA3研究中，使用奥希替尼的中位PFS为10.1个月，培美曲塞+铂类为4.4个月（HR, 0.30; 95%CI, 0.23-0.41; P＜0.001）。两组的ORR分别为71%和31%，中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月和4.2个月。
未来治疗顺序的选择
到底奥希替尼是否能够改变EGFR突变NSCLC患者TKI治疗的临床实践呢？尽管FLARUA研究没有公布，Goldberg教授引用了一个60例患者的Ⅰ期研究做了参考。
在该研究中，80mg奥希替尼组的ORR为67%，160mg组的ORR为87%。中位PFS为19.3个月，12月和18个月PFS分别为72%和55%。而其他药物的PFS大概在10-12个月左右。
所以，Goldberg教授猜测，奥希替尼有可能提前到一线治疗上应用。
如果一线应用了奥希替尼，那么二线的序贯治疗就成为了更大的问题。既往的研究表明，序贯二线化疗的PFS仅有4个月左右。
对于T790M获得性突变的患来说，1年的1/2代TKI序贯10个月的奥希替尼肯定是更好；而对于不会出现突变的患者，肯定是奥希替尼一线应用更好（如下图）。但是我们不知道哪个患者会有T790M突变，哪些会没有，正好差不多是一半一半的概率。
http://news.medlive.cn/uploadfile/20170822/150337121859.jpg
而Gandara教授则提出了不同的意见：“我不建议应用中位数来计算患者的获益，决定是否可以改变标准治疗方案。这完全扭曲、错读了K-M曲线的本意。有太多临床试验的中位数相差无几，可是统计学是有差异的。现在我们肿瘤医生对中位数太执着了，我们需要修正这种想法。”
Goldberg教授指出，尽管一些恶性程度更高的脑转移患者应用局部治疗效果更好，但是有一些也可以使用EGFR抑制剂。而奥希替尼可以更好的透过血脑屏障，对于脑转移的患者，可以考虑一线应用奥希替尼。
在二线治疗的AURA 3研究中，有中枢神经系统（CNS）转移的患者和全组患者获益相同。奥希替尼组与化疗组的CNS ORR分别为40%和17%（HR, 3.24; 95%CI, 1.33-8.81; p=0.014）。奥希替尼组的CNS PFS也优于化疗组，分别为11.7个月和5.6个月。
http://news.medlive.cn/uploadfile/20170822/15033712382830.jpg
而毒性方面，奥希替尼的毒性较阿法替尼和厄洛替尼均更低，但是比吉非替尼高（见上表）。Goldberg指出，只要应用阿法替尼或厄洛替尼的患者能渡过前几周的时间，我不认为毒性是很关键的问题。
一线方案的其他可能
除了奥希替尼，很多药物也在对一线治疗进行探索。尽管这些方案现在不是标准治疗方案，可是未来也有可能改变临床实践。
例如，最近开展的BEVERLY Ⅲ期研究，正在探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变的NSCLC中一线治疗的疗效和安全性（NCT02633189）。
Goldberg教授指出，这是一个非常重要的临床研究，希望能尽快得出结论。
在之前的Ⅱ期研究中，联合组的中位PFS为16.0个月，单药厄洛替尼为9.7个月（HR, 0.54; 9%CI, 0.36-0.79; P=0.015）。ORR分别为69%与64%，OS数据尚未成熟。
另外的一个二代TKI达可替尼，在与吉非替尼一线头对头比较的试验中占据了一定的优势，是否能在一线治疗中占据一席之地也十分值得期待。
ARCHER 1050 Ⅲ期研究中，达可替尼的中位PFS为14.7个月，而吉非替尼只有9.2个月（HR, 0.59; 95%CI, 0.47-0.74; P＜0.0001）。ORR分别为74.9%和71.6%，差异无统计学意义。
二线治疗的其他选择
如果奥希替尼真的成为了一线治疗方案，那么二线治疗就必然变为了空缺。现在已经开展了奥希替尼之外选择的临床研究。
对于T790M阴性的患者，耐药的原因主要为旁路信号的激活或者肿瘤亚型的改变。而早期的奥希替尼相关研究表明，即使在T790M阴性的患者中也可以观测到21%的ORR。
目前，T790M阴性患者的治疗方案考虑主要有化疗、阿法替尼联合西妥昔单抗或者免疫治疗。阿法替尼和西妥昔单抗联合对TKI耐药NSCLC患者二线治疗的效果已在Ⅱ期研究中初步得到了认证。
在该研究中，联合治疗的ORR达25%，疾病控制率（DCR）达62%，中位PFS为4.7个月。该方案在一线治疗的Ⅱ/Ⅲ期研究中也取得了不错的疗效。
Goldberg教授倾向于对T790M阴性的患者应用二线化疗。培美曲塞+卡铂方案对腺癌患者来说可能是首选。一些患者可以考虑联合贝伐珠单抗。
鉴于在其他亚型中有很大成功，免疫治疗也是一个比较好的选择，但在EGFR突变NSCLC进展后治疗的证据尚且不足，需要进一步研究。
在Keynote 010研究的小亚组分析中，pembrolizumab二线治疗未能优于多西他赛，OS数据也未见获益。
确定奥希替尼的耐药机制
根据最新结果奥希替尼耐药可能由多种机制引起，这些机制还在不断的被发现中。现在研究速度最快的为C797S，并且根据该耐药机制已经开始研发四代TKI。最引人注目的EA1045在小鼠模型中已证实其疗效。
http://news.medlive.cn/uploadfile/20170822/15033712588838.jpg
目前，C797S突变的数据来源于二线治疗。如果一线应用奥希替尼，该突变的概率可能会更大，可能与现今一线治疗后产生的T790M突变比例类似。
另外的一个问题是，我们不知道其他TKIs是否能在EGFR C797S突变的患者中有效。那样的话，可以率先应用奥希替尼，序贯应用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼了。
Goldberg指出，现在有太多的未知了。有可能出现应用三代TKI耐药后应用一、二代TKI有效的案例。我们在ALK+的患者中见到过这样的故事，但是我不认为这种患者会占很大的比例。
参考文献
1. Tagrisso significantly improves progression-free survival in the phase III FLAURA trial for lung cancer . Wilmington, Del: AstraZeneca; July 27, 2017. astrazeneca.com/media-centre/ press-releases/2017/tagrisso-significantly-improves-progression-free-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-lung-cancer-27072017. html. Accessed August 2, 2017
2. Paz-Ares L, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol. 2017;28(2):270-277. doi: 10.1093/annonc/mdw611.
3. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al; AURA3 Investigators. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer. N Engl J Med. 2017;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.
4. Ramalingam S, Yang JC, Lee CK, et al. Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two phase I expansion cohorts . J Thorac Oncol. 2016;11(4 suppl): S152. doi: 10.1016/S1556-0864(16)30324-0.
5. Mok T, Ahn M-J, Han J-Y, et al. CNS response to osimertinib in patients (pts) with T790M-positive advanced NSCLC: data from a randomized phase III trial (AURA3) . J Clin Oncol. 2017;35(suppl). meetinglibrary.asco.org/record/153941/ abstract.
6. Gilotrif . Ingelheim am Rhein, Germany: Boehringer Ingelheim International GmbH; 2016.
7. Tarceva . South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2016.
8. Iressa . Wilmington, Del: AstraZeneca Pharmaceuticals; 2015.
9.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous nonsmall-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
10. Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase III trial . J Clin Oncol. 2017;35(suppl). meetinglibrary. asco.org/record/145472/abstract.
11. Jänne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015;372(18):1689- 1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
12. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mutant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
13. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10027): 1540-1550. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7.
14. Sullivan I, Planchard D. Osimertinib in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience. Ther Adv Respir Dis. 2016;10(6):549-565. doi: 10.1177/1753465816670498.
15. Jia Y, Yun CH, Park E, et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016;534(7605):129-132. doi: 10.1038/nature17960.
16. Uchibori K, Inase N, Araki M, et al. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2017;8:14768. doi: 10.1038/ncomms14768.
页:
[1]