你知道吗？胃癌患者也可得益于免疫治疗!
目前免疫治疗在转移性黑色素瘤、晚期肺癌、头颈鳞癌以及部分淋巴瘤的治疗中，打开新的局面；同时，在针对其他肿瘤的治疗方面的研究也在逐步向纵深发展。最近一些文章数据显示，抗PD-1治疗对部分胃-食管肿瘤患者或也可奏效。胃癌和食管癌是全球致死率很高的的肿瘤，每年约有140.7万患者被诊断为胃癌和食管癌，约112.3万患者因为胃癌和食管癌去世。
我国是胃癌大国，大部分胃癌或食管癌患者被诊断时，都已经是晚期，这个时候往往无法通过手术进行治疗。此时，全身化疗是晚期胃癌或食管癌的首选，而且化疗相比较其他支持治疗来说，可以明显改善生存时间。但是在部分一线临床试验中，即使使用最优的化疗方案中位生存时间也仅有9-11个月。因此，晚期胃食管癌治疗效果欠佳，患者2年生存率不到15%。所以针对胃癌，我们仍在寻找更为有效的治疗方法。
目前针对靶向与免疫检查点信号通路的CTLA4、PD-1和PD-L1的药物已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、泌尿上皮细胞肿瘤等疾病的治疗中取得了成功，也有部分临床试验正在研究CTLA4、PD-1和PD-L1免疫治疗药物是否可以用于胃癌。
Opdivo崭露头角，胃癌死亡率下降37%
2017年1月19日，BMS公司宣布：在一个由493名胃癌患者参与的大型Ⅲ期临床试验ONO-4538-12中，与安慰剂相比，使用Opdivo可以让患者死亡率降低37%，12个月生存率为26.6%。
此项临床试验招募的均为来自日本、韩国、台湾的亚裔患者，且都是非常晚期的患者，绝大部分接受过手术、放疗、化疗。因此，这对于很多接受过胃癌的标准治疗且目前没有更好的治疗办法的中国患者还是很有参考意义的。
详细临床结果如下：Opdivo和安慰剂组的中位生存期分别为5.32和4.14个月，1年生存率分别为26.6%和10.9%，有效率分别为11.2%和0%，而且Opdivo的持续起效时间为9.53个月。
Pembrolizumab (Keytruda)治疗效果令人期待
与ipilimumab令人失望的结果相反，抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab (Keytruda®, Merck)在胃癌治疗中，显示出令人期待的效果。在一个全球IB研究中，共入组39例PD-L1表达阳性的患者，这些患者大部分都是常规治疗无效的患者，其中8名患者出现肿瘤缩小（客观反映率22%）。这8名有效的患者中，截止到文章发布时，仍有一半的患者还在接受治疗。而且，与很多二线化疗方案相反，pembrolizumab治疗时出现的副作用更小，患者更能接受。7位患者出现乏力，5位患者出现甲减，5位出现瘙痒 ，1位出现3级的疱疹，1位出现3级的外周神经感觉障碍，以上不良反应与之前pembrolizumab临床试验报道数据类似，但是没有患者因为pembrolizumab引起的免疫不良反应而停药。
CTLA4抗体治疗胃癌有待研究
目前针对胃癌，抗CTLA4抗体的两个药物ipilimumab（百美时-施贵宝）和tremelimumab（阿斯利康）正在进行临床研究，前者已经批准用于黑色素瘤。一个关于使用tremelimumab二线治疗未经选择的晚期胃癌和食管癌的Ⅱ期临床实验显示，在18位患者中，有效率为5%（1位），中位总生存期为4.8个月（详情请见表1）。但是这唯一一个有效的患者目前仍在接受治疗，时间长达32.7个月，这是超出很多人预期的生存期。同时此项研究还显示CEA增殖的患者中位生存期超过CEA未增值的患者（17.1个月 vs 4.7个月）。
另外一项Ⅱ期临床试验(NCT01585987)评估了不能切除或晚期胃癌和胃食管癌患者接受完一线化疗方案后，使用ipilimumab进行维持治疗与使用最佳支持治疗方案的效果对比。很遗憾，在中位生存期上看，两组治疗效果没有差异(12.1 个月 ipilimumab组 vs. 12.7 个月最佳支持治疗组)。
抗PD-L1（Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab）治疗胃癌在路上
几种抗PD-L1药物治疗胃癌的研究也在进行中。Avelumab一个抗PD-L1单克隆抗体目前正在有几项研究正在进行。ASCO2016年会报道了一项Avelumab用于治疗胃癌和胃食管交界处腺癌的1b期临床试验结果（NCT01772004），一共纳入151名患者，分成两个队列，其中62名患者是接受了2种治疗方案后仍然进展的患者，另外89名患者是在接受完一线化疗方案后，使用Avelumab进行维持治疗。虽然Avelumab的有效率不高，但是令人惊讶的是Avelumab药物持续有效时间非常长(有效的14名患者中有5名患者使用药物时间超过40周)。同样，PD-L1阳性的患者使用avelumab有效率也相对高。
目前数据显示，在胃癌的治疗中，抗PD-L1抗体药物好像比抗PD-1药物有效率要低一点。也许联合用药可以会提高有效率，例如在结直肠癌治疗中，使用MEK抑制剂联合抗PD-L1药物可以提高免疫治疗有效率，但是在胃癌的免疫治疗中仍然有待研究。
总之，胃癌的免疫治疗目前正在如火如荼的进行中。尽管有效率总体偏低，但一旦起效，持续时间还是比较令人满意的。不过，提醒患者一定要在正规的医院、有资质有经验的医生的指导下用药。可以考虑去新加坡等有多年免疫治疗经验的国家用药治疗。
参考文献：
1. http://news.bms.com/press-release/bmy/opdivo-nivolumab-demonstrated-efficacy-and-improved-survival-patients-previously-t&t=636204553865690430
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27669318
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