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PD-1到底是什么？ 9 x$ U9 s) L |
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+ P+ o; @ j; p! a( Y3 @PD-1的全称为程序性死亡1（programmed cell death protein 1)，是一种重要的免疫抑制分子。1 H/ v' R/ X' a2 Y
读完这句话是不是觉得每个字都认识，但是组合在一起就觉得没学过语文？不要担心，新兵手册，让你从零开始成为大佬。
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a9 L0 n G# f, B0 l. a在了解PD-1/PD-L1抑制剂如何发挥作用之前，我们先来了解一些基本的知识。: V; L L; M s( ?! O. l1 Q6 z
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人的生长发育过程中，免疫系统充当着人体的护卫军队，保护自身不会受到各种细菌病毒的侵害。在人体的免疫系统之中，T细胞充当着巡逻兵的任务：发现对人体有害的细胞、细菌或者病毒，并消灭他们。& T( \( [- A- P& q, q3 |
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T细胞又是能如何区分开正常细胞和有害细胞的呢？
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这是因为细胞表面有许多凸起的蛋白质，不同种类的细胞其表面蛋白质的种类和数量都是不一样的，这就使得不同细胞之间有了区分和差别。T细胞就是靠着这些细胞膜表面的蛋白质去鉴别细胞。# S1 [0 o% }$ N5 {4 f
2 I! Y. P; B9 S" ^ Q 癌细胞的表面有特殊的蛋白质（受体），在正常情况下，T细胞鉴别到癌细胞后使癌细胞自动裂解，维持人体的平衡。但是聪明的癌细胞想到了另一种“自救的”方法：癌细胞表面产生一种特殊的蛋白质，和T细胞结合，令T细胞产生“错觉”，认为癌细胞是“无害的”，同时使得T细胞的活性降低，癌细胞获得自救。这种特殊的蛋白质就是PD-L1，这也解释了为什么癌症患者比正常人抵抗力差。
! d# h+ J, r: s s2 r+ _: t0 Y$ C/ c0 @
, ]" `' c# b6 l7 L% W如图所示，癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，会诱导T细胞凋亡瓦解、抑制T细胞的增殖。
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5 x: g, Z3 j! X" Z& [0 i: _/ t9 l基于这种原理，科学家们发明了PD-1/PD-L1免疫抑制剂。抑制剂会在T细胞与癌细胞结合之前，和细胞表面的蛋白质相互结合。
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如图所示：PD-1抑制剂和T细胞表面的PD-1相结合，PD-L1抑制剂和癌细胞表面的PD-L1相结合。这样，癌细胞就不能向T细胞传递信号，T细胞会正常识别癌细胞，并消灭它。
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简单通俗的给大家做个总结：抑制剂就是调动自身免疫系统功能，抗击癌细胞，而不是通过外来药物作用杀死癌细胞。所以，抑制剂，不仅会抑制癌细胞的增长，同时也会增强自身免疫力。: L/ t- |+ F( m4 e4 h# u+ T
: p$ B- {" o Y& d) l阻断剂简介
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截至目前，已经有三种针对PD-1的药物，三种针对PD-L1的药物通过FDA的批准，在美国以及其它国家上市了。
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( [4 r; @' K: l8 C( o+ K N 针对PD-1靶点的药物分别是由百时美施贵宝（BMS）公司研发的Nivolumab，商品名Opdivo（O药），和由默沙东公司研发的Pembrolizumab，商品名为Keytruda（K药），以及9月29日FDA批准的赛诺菲集团(Sanofi SA)和美国再生元制药公司(Regeneron)合作研发的治疗皮肤癌的药物cemiplimab，商品名Libtayo。
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针对PD-L1靶点的药物目前有罗氏公司的Atezolizumab，商品名为Tecentriq（T药）。德国默克公司与辉瑞共同研发的PD-L1抗体Avelumab，商品名为Bavencio（B药）。阿斯利康旗下的PD-L1抗体药物Durvalumab，商品名为Imfinzi（I药）。 : O" t* R- g) {- M
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六种抗癌药的适应症见下表： f9 b% n* ?$ f5 H D+ O
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. f$ [) o& X+ f, |" _# P1 x- c适用人群
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PD-1不是神药，也不是万能的，能否成为适合使用PD-1/PD-L1抑制剂的“幸运儿”，需要通过疗效预测。以下是目前预测PD-1抗体疗效的三大常规生物标志物（Biomarkers）。( d7 C8 T& o: Y0 Q1 }1 r; H
8 r' |' f3 t) r8 D6 {PD-L1表达水平) U P3 O7 t; x. N5 x
0 b8 z- l- z* Q$ qPD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等患者建议测这个指标。根据非小细胞肺癌的临床实验结果，如果肿瘤组织以及肿瘤周围组织的PD-L1表达率＞1%，使用PD-1抗体的疗效就会明显增加，如果PD-L1的表达率超过50%，预示PD-1抗体的疗效会很显著。PD-L1表达率越高，有效率越高。
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微卫星不稳定性（MSI）2 u) [% E: H% J# b( O% u% j4 o
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目前研究发现，这项指标似乎更适用于消化道恶性肿瘤对PD-1抗体疗效的评估。对于该指标，目前的研究共识认为，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抗体的有效率会明显高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）
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肿瘤突变负荷（TMB）
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* a, W L1 W6 x' h1 Q* e. e拿病理切片（也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，如果肿瘤组织中突变的基因多，激活我们身体免疫系统的可能性就高，从免疫治疗中获益的概率就会大。所以，TMB高突变也是预测使用PD-1抗体有效性的一个重要的生物标志物指标。目前关于肿瘤突变负荷（TMB）的标准还有争议，不同的检测方法也没有确定。但如果最终获得批准，肯定又能帮助到一些患者。1 g: w/ l6 y$ |! p# ~, \4 e
+ s5 E% I6 _4 t8 u$ A. o联合治疗2 X& W, `$ Y+ g" F
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除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来。另外一个解决问题的思路，是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：
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( r; W, M) x4 W; V* L% K1.联合另一个免疫治疗药物
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7 x3 ]1 C# m/ e$ fPD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤。在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
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9 z; y; Y/ s8 } 2.联合化疗
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9 S- m- y3 u6 j$ J) r3 TPD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗。类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。/ E6 G- f( R: I/ ]5 V- C
* f4 p9 `8 T4 K1 Z. J/ O 3. 联合放疗
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PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据。回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。' m0 J# e7 d4 N/ o
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4.联合靶向药
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1 {6 T9 n. c5 L: T8 _$ n E" j* G' |7 qPD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据。但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。6 t y* g/ G; o# U* ~
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5.联合溶瘤病毒
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, |* @* Z0 L8 }, Q: R! l& oPD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。
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6.联合个性化肿瘤疫苗- n% Q0 D! z' `& k J9 n
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基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。9 O5 Y! q& \. V9 f& Q
7 n9 f& p/ J$ k4 R7 h- h) u% b 7.联合特异性肿瘤免疫细胞治疗
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PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。, g, o% f' ]- Q5 [4 o1 q
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禁忌症: B& j2 z; G4 ?( u, h
2 @: p% k4 G$ S' m* {% E zPD-1对某些肿瘤的有效率不高，甚至产生严重的副作用。今天来总结一下哪些人不适合PD-1/PD-L1抑制剂，让大家少走一些弯路。2 u t2 u1 [/ w$ H* N+ E" T( V
: E$ e- X: x" @/ fEGFR突变/ALK融合的肺癌患者
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' t3 ^. d! O6 `9 Z4 s, N对于EGFR/ALK敏感基因突变的肺癌患者，首选的治疗方案是靶向治疗，比如易瑞沙/特罗凯/9291或克唑替尼/塞瑞替尼等。然而还是有不少人会选择PD-1联合靶向药使用，这就加大了副作用的风险。5 ~ b) A1 b( N5 [3 y$ ?
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ALK融合患者：不建议克唑替尼联合PD-1使用，一份最近发表的临床数据发现，13位患者，5人发生严重副作用，2人死亡。* `: U! ]1 M# |, t: a% k9 B- v
! Z% L% h, m" K" x0 ~7 nEGFR突变患者：不建议EGFR抑制剂联合PD-1，间质性肺炎/免疫性肺炎提高5倍。$ }0 O7 e7 J! q7 M
$ [) Y& p4 {" u1 g6 d0 f9 E( HMDM2基因扩增的患者/ d, i' f) q* L8 ~$ V2 L1 t
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MDM2高倍扩增（大于7倍）的患者使用PD-1会有肿瘤快速进展风险。这类患者采用联合方案，如化疗联合PD-1抗体，靶向药物联合PD-1抗体，可以降低快速进展风险。! t7 R8 s' r3 d8 a9 i1 u( {! j/ @
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非MSI-H/dMMR/POLE突变的结直肠癌患者
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多项临床数据提示：MSI-H/dMMR的结直肠癌患者可直接使用PD-1抑制剂治疗，有效率超过40%，POLE基因突变的结直肠癌/胃癌患者也可以考虑PD-1抑制剂治疗，可能有临床获益。
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! `# K( _8 V1 l其余结肠癌患者使用PD-1/PD-L1治疗的临床数据并不好。2015年ASCO年会公布的临床数据：MSI-H结肠癌患者使用PD-1治疗的有效率高达62%，而非MSI-H患者的有效率是0。
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器官移植患者6 V3 @- Q8 e( ~6 J) H
# A+ N2 @ g5 F) q9 P; S' q国内曾经有几位肝移植的患者尝试过PD-1抗体治疗，结果几乎都发生了排斥反应。不仅是肝移植的患者，任何可能发生免疫排斥反应的器官移植患者都该非常谨慎或者说最好不要使用PD-1抗体。! A' U/ b; D/ N5 ]
7 Q, L2 `. R( J+ B9 k多发性骨髓瘤患者* n* Y) M# x/ O u! E" A
: S& I$ g" M/ X9 G: n/ n8 z根据目前已经有的临床数据，Keytruda联合疗法针对骨髓瘤患者的副作用太大了，Keytruda对患者毫无收益，所以干脆FDA叫停Keytruda针对多发性骨髓瘤的两个大型三期临床试验Keynote-183和Keynote-185。
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所以，对于骨髓瘤患者，无论是PD-1单独使用还是联合其它药物，都看不到明显的疗效。
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葡萄膜黑色素瘤患者
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0 B- M$ ~& ^3 O% A9 {与皮肤黑色素瘤相比，葡萄膜黑色素瘤有着特殊的分子病理特征和临床特征，包括低突变频率、罕见BRAFV600突变和NRAS突变，容易肝转移。低突变频率可能是导致PD-1抗体无效的原因。
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: f; z4 D. g& f; {( K1 Q9 I1 @2016年ASCO年会公布了一组针对葡萄膜黑色素瘤的回顾性研究：58位葡萄膜黑色素瘤患者接受PD-1抗体Keytruda或者PD-L1抗体治疗，只有2位患者肿瘤缩小30%，有效率3%；4位患者肿瘤维持六个月不长大，病情稳定的比例7%。5 H1 Y0 L6 L$ ] t
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副作用: I9 d; e1 d, I I8 Q+ d
! m, R- w/ D- D1 u抑制剂总体副作用远小于化疗。但是，选择PD-1抑制剂治疗时，也要时刻牢记风险，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。
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提升卡
置顶卡
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喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
