2018年度总结丨真实世界中“AP26113+爱必妥”的探索之路

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2018年度总结丨真实世界中“AP26113+爱必妥”的探索之路

本文作者：平藩

编者按：
2017年12月21日论坛首次报道了病友糖糖家采用“AP26113联合爱必妥”逆转EGFR19/T790M/C797S三重順式突变的文章后，紧接着在2018年1月，病友雅颖第二个采用了这一方案也获得了非常好的效果。为此雅颖专门组建了AP26113联合爱必妥的实战交流群，邀请平藩、糖糖加入其中，一是为了方便在群内解答正在采用该方案的病友所提出的实际应用问题，二是通过观察、收集病友在实际使用中的数据和经验，为今后想尝试采用该方案的病友提供一个较为完整的指导思路。

转眼间来到了2018年底，平藩特别将2018年在群内观察到的一些经验和问题总结如下，避免病友因对AP26113联合爱必妥这一方案的关键点存有误解，导致在操作中出现严重偏差，掉入到一个错误判断药效的陷阱里。现借此文对这一现象试加分析，以供大家参考。

背景
9291耐药，是因为产生了新的基因突变，如果将这些新突变分类，“三重顺式”(EGFR19或21+T790M+C797S)在其中所占的比例最大，患者最多。至今为止，世界最前沿的医学研究者们仍没有找到应对这一突变的有效办法。

2017年6月，糖糖根据她妈妈的病情，首次将“AP26113+爱必妥”方案用于人体，有效地抑制了“三重顺式”突变引起的肿瘤进展，至今已有一年又六个月，这期间，该方案一直是她妈妈用来控制病情的主要手段。

2018年1月，雅颖第二个采用了这一方案，由于她本人是患者，有亲身的体感，对其中AP26113用量作了大幅提高的尝试，对爱必妥的药效周期也进行了新的探索，加上补充了操作过程中针对副作用的相应对策，使这一方案的疗效和用法进一步明了。

2017年11月和2018年4月，与癌共舞论坛分别对糖糖和雅颖的尝试进行了详细报道，该方案开始在草根圈传播。（详见文末链接）

观察
糖糖的妈妈和雅颖用“AP26113+爱必妥”应对“三重顺式”突变的过程虽充满了探索，但结果堪称完美，用她们自己的话说，如果没有这一方案，生命之征可能早已结束。而另一方面，每年9291耐药的病友不计其数，其中被基因检测证实是＂三重顺式＂突变的草根患者，依比例计应不会少于千位数。按理说，由于她们俩的成功，这一方案的尝试在2018年会形成一股小小的潮流，因为除此之外，带有这一突变的患者并没有其他更多更好的路可走。

但这个潮流并没有出现。继她们之后，实际采用了这一方案的应不会超过二三十人，我的信息碰触到的只有十几位，且其中的一部分，还仅仅只是用了AP26113，没上爱必妥。

在观察的病友中，有几位颇有代表性。

01冬季小雨：丈夫是患者
病历简述
2012年12月确诊肺腺四期，19外显子突变。原发灶在左肺，大小5.3×2.8×2.9cm，肋骨4和6被蚀断，腰椎2被蚀空，胸椎1有转移，右侧锁骨上窝、纵隔及左侧肺门有转移。4个月的化疗，8个月的特罗凯，外加对付骨转的伊班膦酸钠，原发灶几乎完全消失和钙化，骨部稳定。

2015年9月多发脑转，做全脑放疗，改服9291，有效。

一年后9291出现耐药迹象，肺部缓慢进展，同时伴有走路不稳、重影、面瘫等脑转复发症状。

2018年4月，基因检测显示三重顺式突变。着手尝试“AP26113+爱必妥”。此时距初诊5年又4个月，原发灶尺寸3.16×2.95cm，脑部靠9291、特罗凯、3759、贝伐等轮换用药，维持治疗。

试药过程
第一个疗程：
AP26113爬坡：90mg/7天+120mg/4天+150mg/4天。其间为了防止AP26113引起过敏性炎症，每天服用地塞米松(0.75mg×3)。爬坡的作用主要有两个，一是自测患者个体因素会不会因AP26113引起间质性肺炎，虽然比例很小，但这是该药有可能产生的严重副作用之一。二是在血液中逐渐积累药物浓度。

小雨完全理解这一过程的意图，从第16天起，AP26113加量到180mg，同时打了第一针爱必妥。然后AP26113继续爬坡，180mg维持了7天，随之将量提升到200mg，一周后再加到230mg，在这个剂量上果断打了第二针爱必妥，干净利落地完成了该方案的第一个疗程。

从上面的操作我们可以看到，刚好一个月，AP26113从90mg稳步提升到了230mg，并间隔15天进行了两次标准量(400mg/次)的爱必妥注射。这是从糖糖到雅颖从实战中总结出的“草根指南”式用法，小雨按“规范”执行得几乎一步不差。

半个月后的CT虽没有让人大跌眼镜，却也没有得到期望的效果，3.46×2.94cm，原发灶不但没缩小，反而略为增大了。

中场换药：
主治医生像排球比赛的裁判，这时做了个暂停的手势，建议撤下该方案，上白蛋白紫彬醇。化疗打了四次，共二个疗程，CT的结果是3.58×3.04cm，原发灶继续进展，而且血相中几个关键的免疫指标被狠狠地扣到了地板上，久久恢复不过来。

第二个疗程：
小雨在没有任何退路的情况下，再次选择了“AP26113+爱必妥”。记得雅颖用AP26113的剂量曾达到过280mg/天，故她从第一天开始，AP26113直接就挺到了260mg，爱必妥同一天滴注，15天后再用爱必妥时，更是将AP26113的量加到了290mg。以前AP26113量小，腹泻的副作用用思密达就能缓解，现在必须加上半夏泻心汤才勉强管得住。

又是半个月后的CT，结果显示为2.99×2.55cm，病灶的体积缩减了三分之一！“窃喜！爱必妥有效。大半年原发灶持续增长，现在终于找到了有效的方案。”小雨在长长的治疗帖上记下了让她无比欣慰的一笔。

补充说明
这是个十分完整的案例，在关键的节点上无一遗漏地都做了CT，这样我们可以清晰地通过数据观察到“AP26113+爱必妥”对肺部的疗效变化。

在真实的过程中，小雨的确没有办法像其他病友那样，利用体感和CEA来作辅助判断。因为这方案对脑部她没看到任何抑制作用，几乎完全不入脑。而恰恰也是这一阶段，患者在脑部与肿瘤进行的厮杀比肺部更加惨烈，9291加到了200mg，特罗凯脉冲式等非常规的手段在轮番上阵，体感和CEA更随它们的变化而起伏，但这些应付脑转的药物此时对＂三重顺式＂又没起到任何作用。小雨感觉自己仿佛同时奔赴在两个独立的战场，打的是两场完全不相关联的战役。

02礁岛：父亲是患者
这个案例与小雨家不尽相同，从确诊至今，礁岛的父亲体内一直没有实体瘤，无法用CT来监测药效，但胸水量、体感以及CEA指标却能很敏锐地反映出病情的变化。基因突变最初也只有EGFR19。

首先服易瑞莎，耐药后用过培美+顺铂，PD1，易瑞莎+克唑替尼，多西他赛+贝伐，9291+克唑替尼。直至9291耐药，胸水量不断上涨，体感极其难受。

2018年初再次检测基因，发现已有＂三重顺式＂突变。4月份开始试用＂AP26113+爱必妥＂。在用这方案之前的近五年，一直没有脑转。

礁岛家AP26113的量也是从90mg/天开始爬坡的，单药逐步加量，一个月内拉升到280mg/天，但症状没有任何改善，病情仍持续恶化。礁岛在半年后回顾这一过程时，认为仅靠AP26113是不能起效的，至少他们家是这样。一个月后，在AP26113，280mg这个量上打了第一针爱必妥。

打到第三针时，体感已有明显好转，胸水量也降下来不少，到两个月后甚至可以用＂轻松自如＂来形容了。但令人费解的是，CEA以前一直在低位徘徊，近来却不断暴涨，每个月的增幅都在翻着番地往上窜，从最初的15，四个月不到，就攀升到了138。

还有一状况，说来啼笑皆非，一针400mg的爱必妥，像安装了生物钟似的，只管十天，到点必下班。九天之前整个人一定妥妥的倍儿棒，第十一天肯定萎，处在这之间的第十天，神情就介于棒与萎之间，相当于下班之前还得伸个懒腰打个呵欠。故后来礁岛只能无奈地把爱必妥的滴注周期，从每月两次改成了每月三次，间隔从十五天改为十天，每次的剂量不变，仍旧维持400mg。

攀上高枝的CEA终于在8月份露出了狰狞面目，脑膜转，且进展快速。这再一次说明＂AP26113+爱必妥＂对脑转几乎没有抑制作用。礁岛另加160mg/天的大剂量9291应对，狂躁、呕吐、虚幻、昏迷、东倒西歪的症状在一周后基本得到控制，目前这种一个管肺一个管脑的联药方式仍在进行之中。

03伽鸣：母亲是患者
伽鸣家是十月份才上的“AP26113+爱必妥”。也许对这方案的报导已有所了解，AP26113的剂量没有任何踌躇地也选择了从90mg开始。

在半个月的爬坡期，他小窗过我，询问打了爱必妥后多久会起效。交流中我知道他妈妈是八月份用血液做的基因检测，不是顺式，而是“三重反式”突变。我问反式为什么也用这方案？他说试过了9291+易和特，没效，但妈妈的病情已很严重，恐怕再拖就会失去所有机会，直觉告诉他，妈妈的突变中应该有顺式，故盲闯。

我不太能感知什么叫直觉，但也没劝阻他。因为想起之前看过吴一龙小组的一篇报道，讲的是他们随机采集的一个C797S突变样本，样本量有几十人，其中仅有一例三重反式突变，其他都是顺式，可见反式少之又少。而且奇怪的是，两个月后这一例反式突变患者，再测基因时，也成了顺式。

一个半月后，伽鸣有了反馈，他认为有效。
我问：＂你家AP26113现在是用多大剂量？＂
＂220mg＂
＂有效是根据什么判断的？CT、CEA、体感？＂
＂CEA早已1500+，无法判断。除肺部外，妈妈还同时存在脑转、肝转、腹膜转、肠系膜及网膜转，CT显示这一个多月是稳定，我主要是根据体感和用药量来判断的。以前每天要打四支氢酮(注：止痛药品)，现在每天只要打一支，气喘有改善，浮肿消失了，发烧也退了。＂

十一月份他妈妈又做了一次基因检测，这次突变的基因中，顺式、反式都有。

04雅颖与糖糖母亲的近况补充
雅颖和糖糖妈妈的情况之前已作过报导，不再赘述，这里仅续补几点她们近期的状况。（详情可点击文章：AP26113联合爱必妥展神力）

雅颖在用“AP26113+爱必妥”之前，“减量吉西他滨+贝伐”的化疗方案用过9次之多，在她的治疗中虽已呈强弩之末，却并没完全耐药。但最近一年，她基本上搁置了吉西他滨，专情于爱必妥，且一直有效。当然，每个月也会有一搭没一搭地零星吃个十天八天9291，用以制衡以前就有的脑转。

礁岛家体验出的爱必妥“十天工作制”，雅颖和糖糖都深有同感，可见这绝不是哪一家个体原因形成的专利，且两人都依自己的方式作了相应处置。

雅颖天天都很忙，忙着出游，忙着见朋友，忙着绣十字绣，忙着宣讲怎样使用止痛药。她也分明地体验到了一针400mg的爱必妥只能管十天，到点就必会骨头痛背痛并伴有各种不舒服，但就是永远记不住今天距第十天还有多久。也懒得记，痛了就用芬太尼和即释片对付几天，再接着续下一个十天。至于AP26113的量，有时280mg，有时260mg，有时230mg，甚至有时180mg或者干脆停几天，人到了一种忘我的境界，就喜欢任性，跟着感觉走。(值得一提的是，在十月份，有差不多整整一个月的时间，她仅仅只靠9291，没有吉西他滨，没有止痛药，没有AP26113和爱必妥，体感却很好。只是后来得寸进尺，想试试曾对她有大恩的4002是否也同时复敏，结果把事情搞砸了，只好又回到“AP26113+爱必妥”。)

糖糖则试出了另一种方法，仍是15天打一次爱必妥，但剂量增加到600mg，算下来一个月的用量与礁岛家差不多，都是1200mg，效果也管用。至于说为什么以前一个月只要400mg打两次即可，现在非得每次600mg才能顶得住？糖糖在心里对自己的解释是，这方案用久了和其他靶向药无异，也会缓慢耐药。

2018年让糖糖家倍被煎熬的是4月份的核磁检测出她妈妈新增多发脑转，从前面的案例中我们已一次又一次地知道，应对或预防脑转与“AP26113+爱必妥”方案是两条完全没有交点的平行线。与小雨一样，大半年时间，糖糖同时拚搏在两个看似完全不相干的战场上。

陷阱
先用AP26113，如果略有好转，证明患者适用这一方案，这时再加爱必妥增效；若没有好转迹象，证明患者不适合这一方案，也就没必要再联爱必妥了。

持有这一观点的人似乎在逐渐增多，一些“科普文章”也把单药AP26113封为应对三重顺式突变的神药，起着推波助澜的作用。

这一年中，仅我所知，已有好几位患者是按照这种陷阱里的思维在试药，但AP26113之后无一人是见效了的，后来他们也确实没有再联爱必妥。

分析
虽然构成这一陷阱有一些客观的因素，比如爱必妥太贵，购买渠道不通畅等，但不排除主要的原因，可能最初还是来自于我一年前对糖糖家的那篇报道。（AP26113联合爱必妥或现曙光）

糖糖是第一个吃螃蟹的人，一切都在摸着石头过河，幸运的是最初两个月用“AP26113+易瑞莎”和“AP26113+9291”，让她妈妈从生命垂危中转成为能半自理的状态。但为什么之后的患者都没有这样的效果呢？

“另一次是有关AP26113的。这款药主要用来应对ALK/EGFR双突变，事实上它对单纯的EGFR突变，效果远远要比易瑞莎和9291逊色得多。发表在《Nature》上的这篇文献却表明，一个意外的发现是，唯有针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，AP26113单药的抑制力是9291的13倍，更是易瑞莎的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。”

《自然》的文献记载

这也是报道糖糖家那篇文章中的一段文字，只是相对于糖糖妈妈第一次用AP26113那一夜的描述，相对于有人物，有情绪，有起死回生的故事，这段文字显得过于枯燥、过于学术，认真去留意它的人恐怕寥寥无几。其实，正是这一段，才是＂AP26113+爱必妥＂方案的基石，之后开拓者们的种种以身试药，都源于其中那些看似不起眼的数据。

现在我想再试图把这段文字解释得更通俗些。

今天我们已经试出了这方案的“草根标准剂量”是：AP26113(230mg)+爱必妥(400mg)。这段文字中说：“(AP26113)与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。”

也许有人会说，对呀，这句话本身第一层意思就说明了AP26113单药对＂三重顺式＂突变是有效的，第二层意思更是证明了爱必妥在其中只是起增效作用，这样的理解有什么错误吗？

我们不妨打个比喻，大家都知道9291的标准剂量是80mg，减掉3倍的提高量，也就是除以4，等于20mg。如果一个三重顺式突变的患者每天仅仅只服用230mg的AP26113，而不联用爱必妥，就相当于一个T790M突变的病人每天仅仅只服用20mg的9291！这是你的本意吗？试问，今天有谁在服用20mg的9291？有谁会根据20mg的9291来决定它是否对T790M突变的患者有效还是没效？

而只用AP26113不联爱必妥的患者或家属正在做的就是这样的事，正掉在这样的一个陷阱里不能自拔。

当年9291在日本上市前做III期临床试验时，曾按用药剂量将T790M突变的受试患者分为20mg、40mg、80mg、120mg四个组，希望在药物的安全性和有效性上作最后的测试，以确定上市后的标准剂量。试验证明2%的人在20mg的剂量上能见到弱效，98%的人是看不到效果的。而73%的人在80mg的剂量上能明显看到肿瘤尺寸稳定或缩小。

糖糖家是一个案例，确实用相当于1/4的标准剂量拿掉了压在她妈妈身上的最后一根稻草，这样的个案也可能只有2%左右，而她妈妈真正的缓解还是爱必妥加了400mg/次之后，而且随着时间的推移，爱必妥的量已加到了600mg/次。

不知这样的分析和说明能否减少些歧义，填平这陷阱？