间质性肺炎NSCLC患者能用免疫治疗吗？
作者：朱女士免疫治疗—肺癌治疗领域中的里程碑式变化
近年来，随着免疫治疗药物进入中国，我国肺癌领域的治疗发生了翻天覆地的变化，我们中国也正在逐步进入肿瘤免疫治疗的新时代。既往对于那些没有特定驱动基因突变的肺癌患者，我们没有特效的分子靶向药物，只能退而求其次的选择化疗来延长患者的生命，但众所周知，化疗的疗效有限，而且副作用较大，并不是肺癌患者的首选良药。肿瘤免疫治疗，是通过激活人体自身对抗肿瘤的免疫功能来杀死肿瘤细胞，其疗效持久，副作用小，在很大程度上提高了肺癌患者的生存率，甚至有研究报道免疫治疗使得晚期肺癌患者5年的生存率从化疗时代的5%， “连升三级”，达到15%， 这无疑是肺癌治疗领域中的里程碑式变化。而当下的中国也早已成为肿瘤免疫药物研发最“火热”的国家。
特发性间质性肺炎是影响NSCLC患者免疫功能的危险因素
非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌病例的80%，并且大多数NSCLC患者在确诊时已经转移，无法进行手术切除。近年来，随着免疫治疗药物，例如PD-1抑制剂，在晚期NSCLC患者中的疗效获得广泛认可，临床也格外关注影响NSCLC患者免疫功能的相关危险因素。既往前瞻性试验发现肺炎是一种潜在的威胁肿瘤患者生命的免疫相关不良事件，而间质性肺炎（IP）是由炎症和纤维化导致的肺实质损伤，研究证明间质性肺炎，尤其是特发性间质性肺炎(IIP)可以在很大程度上影响患者的免疫功能，进而影响NSCLC的发生与发展。流行病学资料显示大约10%的非小细胞肺癌患者存在特发性间质性肺炎(IIP)，而这类合并IIP的患者往往被大多数临床实验排除在外。因此，NSCLC合并特发性间质性肺炎(IIP)的临床治疗方案正在积极探索中。
Nivolumab——全球第一个获批的PD-1抑制剂
Nivolumab，商品名是Opdivo，中文名称又叫纳武单抗，是一种抗PD-1的单克隆抗体，主要通过阻断PD-1与其配体PDL-1/2的结合从而恢复T淋巴细胞功能，改善患者免疫能力进而起到抗癌作用。Nivolumab是全球第一个被批准的PD-1抑制剂药物，最早于2014年6月在日本获得批准用于治疗黑色素瘤，随后于2014年12月在美国获得批准，2015年3月又以创纪录的速度在申报后四天内得到美国FDA批准用于治疗铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌。
2017年美国癌症研究学会（AACR）上，来自约翰霍普金斯大学的研究者Julie Brahmer报道了Nivolumab治疗NSCLC的最新研究结果，该研究结果显示Nivolumab可以将进展期NSCLC患者的5年总生存率由先前的4%提高至16%。这一惊人的结果率先证实了PD-1靶向治疗药物在NSCLC患者中的显著疗效。此后，大量的临床研究也相继证实了Nivolumab治疗NSCLC患者的疗效。
NSCLC合并特发性间质性肺炎的临床治疗
虽然Nivolumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效已被证实，但Nivolumab对NSCLC合并特发性间质性肺炎患者的疗效如何呢？既往针对Nivolumab的临床研究没有专门分析NSCLC合并特发性间质性肺炎的相关数据，而且合并肺炎的NSCLC患者通常被排除在临床试验之外。因此，关于Nivolumab治疗NSCLC合并特发性间质性肺炎(IIP)的疗效及安全性还有待进一步探讨。近期，有研究报道了Nivolumab治疗转移性NSCLC合并特发性间质性肺炎(IIP)的临床疗效，下面我们来一起看看这项新研究的具体结果吧。
Nivolumab治疗转移性NSCLC合并特发性间质性肺炎(IIP)的临床研究
研究方法本研究是一项多中心、开放性、单臂、II期临床试验。本研究纳入不能手术的III或IV期非小细胞肺癌合并轻度IIPS的患者为主要研究对象。轻度”IIP定义为患者的预计肺活量(%VC)≥80%。在Nivolumab治疗开始后的12周内，所有患者每4周进行一次HRCT检查 （即高分辨率CT)。本研究的主要观察终点是无进展生存期（PFS，即Nivolumab治疗开始之日至疾病进展之日的时间），总生存期（OS，即Nivolumab治疗开始之日至死亡之日的时间），完全缓解率(ORR，包括所有完全缓解率和部分缓解率）等。
研究结果本研究共纳入18例患者，中位年龄为71.5岁。本研究结果显示完全缓解的NSCLC合并轻度IIPS的患者共有7例，完全缓解率（ORR)为39%。这7例患者中有2例患者获得完全缓解，5例患者获得部分缓解。
本研究结果显示随访6个月后获得无进展生存的患者共有10例，无进展生存率为56%。此外，患者中位无进展生存时间（PFS）为7.4个月(95%CI：1.8个月-16.8个月)(图1)，中位总生存时间（OS）为15.6个月(95%CI：14.4个月-NR)（图2）。
图1 Nivolumab治疗NSCLC合并轻度IIPS的PFS为7.4个月
图2 Nivolumab治疗NSCLC合并轻度IIPS的OS为15.6个月
不良反应本研究纳入的患者中没有出现与治疗相关的死亡病例，只有1例患者出现与药物相关的3级神经毒性，该患者在使用皮质类固醇改善症状后停止Nivolumab治疗，2例患者因2级肺炎停止用药，另1例患者可能存在尿路感染(图3)。
图3 Nivolumab治疗NSCLC合并轻度IIPS的不良反应较小
结论近年来，免疫治疗给肺癌患者带来了里程碑式的转机，免疫治疗药物PD-1抑制剂在NSCLC患者中的疗效也获得了广泛认可。Nivolumab，作为全球第一个获批的PD-1抑制剂，不仅可以显著提高晚期NSCLC患者的5年总生存率，还能有效地改善转移性NSCLC合并特发性间质性肺炎患者的临床预后。因此，间质性肺炎NSCLC患者也能用免疫治疗。
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