隐匿蛰伏数十年，这种凶险小癌种值得大关注

文. 左手曦月右手清阳

上世纪六七十年代，在浙江余姚、慈溪和云南大姚等地，一种丝绸光泽的纤维在区域经济中发挥着重要作用。这些纤维富有弹性，耐酸、耐碱又耐热，乡村的家庭作坊里，勤劳的妇女用它搓绳纺线，精壮的男子用它做瓦搭棚。

2 u  q+ E8 M! M. G5 g

看它柔顺的样子，人们很难想到它其实是硅酸盐矿石的天然纤维，更无法料想这类叫做“石棉”的纤维，会在人体内埋下一种罕见恶性肿瘤的种子，而且一埋就是数年。

7 C. i5 c8 U! E1 g: z$ o, K1 |5 u

术后3个月肿瘤复发，

病理会诊发现端倪

坐落于杭州市拱墅区、依山而建的中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）是新中国成立最早的四所肿瘤医院之一。多年来，很多临床少见、病征各异的肿瘤患者慕名而来，在焦虑与困惑中寻求二次诊断和治疗突破。

( f% A+ b: @* C6 E, b

一年前的某一天，又一位焦灼不安的患者找上门来。

* L8 E1 P* Q5 }- B

这位五十四五岁的女性患者，令头颈及罕见肿瘤内科病区主任方美玉教授印象尤为深刻：

2019年，这位患者在外院确诊了直肠肿瘤，定期随访到2021年初，又发现了腹腔内肿瘤，被诊断为膈肌上的间皮瘤后，在当地三甲医院进行了手术和术后辅助治疗。然而辅助治疗结束后仅仅3个月，她又在一次常规随访中发现：肿瘤复发了。于是，这位患者再次接受了手术，术后病理诊断为肉瘤。

短时间内的肿瘤复发、一次一个样的病理结论，令患者深感不安，于是她来到浙江省肿瘤医院，希望能得到更明确的诊断。

经过病理科会诊和分子诊断，方教授最终确认，患者第三次发现的肿瘤不是软组织肉瘤，而是肉瘤样间皮瘤的复发：

这不仅是一种恶性程度非常高的肿瘤，而且治疗方案也和软组织肉瘤完全不一样。

  ^& P) x; E, ~  \( N  a

孤独小癌种，

却是凶险棘手的健康杀手

间皮瘤，是在人体有间皮组织的部位上发生的恶性肿瘤。我们的胸膜腔、肺、心包和腹腔等组织或器官表面衬托着一层非常光滑的上皮，叫做间皮，这上面原发生长的肿瘤就是间皮瘤。

间皮瘤是一种隐匿而又凶险的疾病。

/ u" K9 Q/ T' i0 X/ b0 ~

说它隐匿，一是因为它的致病机制尚不明确，可能与基因缺失与突变、辐射、病毒感染等相关，而目前较为明确的病因就是石棉接触史。石棉中细小的硅酸盐矿物纤维很容易被人吸入肺部，并沉积在胸膜等部位上，不断导致细胞损伤和慢性炎症。经过长达30-50年的漫长蛰伏，最终发展为间皮瘤。

二是因为它发病率低、病例罕见。间皮瘤在全世界都是非常罕见的小癌种，在我国每年新发的确诊病例仅在3000例左右。但实际上，考虑到我国曾作为石棉大国的历史和区域性分布不均的诊疗资源，很多间皮瘤患者可能因为被误诊为其他疾病，而没有得到统计与妥善的治疗。

# w5 _; {/ p  `8 p6 P8 _+ l

说它凶险，则是因为间皮瘤症状痛苦且预后极差。以间皮瘤中最主要的类型胸膜间皮瘤为例，患者会因为胸膜的增厚粘连发生严重的呼吸困难、持续的剧烈胸疼和干咳，大部分患者都会出现胸水。既往研究显示，患者5年生存率不足10%，中位总生存仅9-12个月。

由于疾病病程隐匿，很多患者确诊胸膜间皮瘤的时候往往已经失去了手术的机会。因此，胸膜间皮瘤基本以药物治疗为主，但在过去长达十余年的时间里，用于治疗胸膜间皮瘤的药物十分有限，作为标准方案的培美曲塞联合铂类化疗不仅痛苦磨人，对患者生存期的改善也乏善可陈。

这便不难理解，为何我国每年确诊发病的患者只有三千多人，却有两千七八百人死亡。

直到2021年6月，一种PD-1联合CTLA-4的双免疫治疗方案在我国获批，才使胸膜间皮瘤的治疗迎来了治疗格局的改变。

; t/ Q- {! z% ^; N+ p# L

双免疫明星组合带来破局改变

1 z* c% P9 c1 L  B) K

在浙江省肿瘤医院主任医师毛伟敏教授看来，“免疫治疗可以说是目前在所有实体瘤和非实体瘤当中最为热门的治疗方式”。尤其是双免疫的联合应用，“为间皮瘤的治疗带来了明显的改善”。

2021年 6月，基于CheckMate-743出色的临床试验数据（点击查看详情），PD-1联合CTLA-4的双免疫治疗在中国获批，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。
) v  e- M( l2 Z1 f# ?) g

作为十余年来该领域首个获批的系统性疗法，双免疫的获批改变了胸膜间皮瘤的治疗模式，有望为患者带来持久的生存获益。同时，这一治疗方案也是国内首个且目前唯一获批的双免疫治疗，拉开了国内双免疫治疗的序幕。

“将两个免疫治疗药物结合，患者三年生存率、死亡率以及中位生存期都有非常明显的改善，中位生存期甚至能达到18个月。”毛伟敏说。

而成功的例子就在身边。

8 q' i; l+ H4 X9 Q. b

前文提到的来到浙江省肿瘤医院就诊的间皮瘤患者，因化疗后短期内就复发，已经对传统的治疗方法灰心丧气。专家团队综合考虑后，为她进行了双免疫联合治疗，很快迎来了临床缓解。

# I8 ^  V6 l# G+ @8 U

后来，这位患者进行了第三次手术，术后病理显示，取出的组织中已经没有存活的肿瘤细胞。

& w% T2 `  Z% g$ S6 L! S

“也就是说，患者的组织已经实现了病理完全缓解”，方教授表示，“这位病人目前一直是处于疾病稳定的状态”。

5 _6 ~4 V8 L" O  A- B( s- t# N2 n

间皮瘤防治任重道远，

规范治疗是关键

尽管治疗上的突破性疗法已经显露锋芒，毛伟敏教授仍对间皮瘤的防治感到任重道远。

4 X/ U" U8 ]: b1 W% r4 L

对间皮瘤发病和发展规律的深刻认知，使他为我国间皮瘤发病率的攀升感到忧虑：“石棉用的越广泛，大众所曝露的程度也会越大。我们国家曾经是石棉应用的大国之一，而从接触石棉到间皮瘤发生之间往往长达数十年。再加上我们国家石材的应用也是非常广泛的，玻璃等这些材料的应用在建筑行业中也是非常普遍。在这种情况下，间皮瘤的发病率估计还会逐步增加。”

# V# X) B% z! Z6 ]  d: Z3 r

而对于间皮瘤，尽早发现和规范治疗至关重要。

8 {: S, k5 S9 K' E- t

由于间皮瘤发病人数少，专门针对它进行大规模筛查并不现实。因此，浙江省肿瘤医院优先针对有石棉接触史的重点人群进行早筛。而且，间皮瘤有80%-90%发生在胸腔，这就为在肺癌筛查的同时完成间皮瘤筛查创造了条件。在这方面，浙江省已经走在全国前列。

. J* ?* o4 X" C- H

然而摆在医生面前的另一个问题是，由于缺乏相关的诊疗经验，很多医生容易将胸膜间皮瘤误认为肺癌。在毛伟敏教授看来，突破这一瓶颈的思路是发挥多学科诊疗优势。

“根据肿瘤个体化治疗的需求，多科室医生共同进行协作诊疗是当下肿瘤治疗中非常重要的一个环节，也是使患者得到规范化、合理化和个体化治疗的保障。这对患者、对整个社会来讲都是非常有意义的。”

$ t8 l, A5 |* n* P

方美玉教授认为，间皮瘤规范诊断的前提是先进行明确的分层，区分是上皮样、肉瘤样还是其他的间皮瘤分型，以及患者具体的分期。

) T9 ?4 j" }4 b, N' b+ B, V8 l

“如果患者无法进行手术治疗，在进行内科治疗时，对于肉瘤样间皮瘤等预后差、难以从化疗中获益的患者，应建议进行双免疫治疗。对于年老或体弱、无法耐受化疗的患者，也建议其采用副反应比较轻的双免疫治疗。”
, w! [% n  _+ }: O6 s% a9 \

“如果经过内科治疗以后，肿瘤退缩到可以手术的程度，还可以通过外科治疗，重新为患者带来根治的机会。”

0 i! b/ H: Q2 S8 \

不仅如此，对于带动全省间皮瘤诊疗能力的提升，乃至进一步推动全国间皮瘤的规范诊疗，浙江省肿瘤医院也早已有了明确的规划。

“早在2017年，我们就发布了《浙江省恶性胸膜间皮瘤诊疗共识》。现在我们也在策划全国的间皮瘤诊疗规范，目的是为了让全国的医生们都知晓这一疾病的诊断与治疗。从医院本身而言，我们义不容辞，不单单是常见疾病，对于间皮瘤这种少见、罕见疾病，我们一样要统一抓起，共同提高！”毛伟敏教授如是说。

5月13日，浙江省肿瘤医院又与医联体下沉合作单位之一、间皮瘤高发地区的余姚市人民医院展开了以胸膜间皮瘤多学科协作诊疗（MDT）为主要内容的院际交流，充分发挥地区医院医生对于罕见肿瘤的诊疗经验，并推广浙江省肿瘤医院的规范化诊疗经验。

虽是小癌种却受大重视，

间皮瘤专病门诊方便就医

4 C- K# z- C4 h  x" L( U' Y

2022年4月，浙江省肿瘤医院开设了胸腺及间皮瘤专病门诊。

" v( R8 p. U0 _- \, h3 z& Z

每周一、二、五的间皮瘤专家门诊，让很多兜兜转转多个科室、走过不少弯路的间皮瘤患者看到了新的希望。

在毛伟敏教授看来，间皮瘤这样罕见肿瘤的患者，就诊非常不便，而专病门诊的设立不仅便于患者就医，也能够使医生更加专业化，“可以说我们的间皮瘤团队是国内最全面的，这个团队不但内外科结合，还包括了放疗、诊断以及基础研究的专业人员，是全方位结合最完善的团队之一”。

方美玉教授认为，这样细分的亚专科，正是肿瘤专科医院相较于综合性医院的优势之一。“我们间皮瘤的专病门诊，其实就是给间皮瘤的患者开了一个专属的门诊途径，让这类罕见肿瘤患者得到更精准的个体化治疗”。

: R, b6 K% e% |. X* ?( V" i

对于疑似或确诊胸膜间皮瘤、希望来到浙江省肿瘤医院就诊的患者，方教授提示，应尽量带齐所有的文字资料，如在之前医院就诊的检查报告单、出院小结等，以及做过的病理活检的组织学标本，包括外院已经染色或已经制作为切片的，也包括未染色的病理组织学切片。

“因为胸膜间皮瘤是非常少见的，经常会有误诊、漏诊的情况，所以我们对每个到本院来就诊的罕见肿瘤患者都要重新会诊”。

# a. h  s2 v& z; n3 B' p  a; H) j

尽管从官方数据上看，胸膜间皮瘤仍是胸部恶性肿瘤中的少数派，但在医学专家眼中，却丝毫不应被忽视。正如毛教授所言：

“我们关注这种少见病、罕见病是非常有必要的。虽然罕见、少见，但在14亿人口的基数上面，它的总患病人数都不是罕见的或者少见的。特别是对于每一个家庭来讲，罕见肿瘤对每一个患者及其家庭带来的打击与负担都是100%，患者得到及时的规范治疗都是非常重要的。”

- Y! n$ K6 ?4 P. {- f& z

专家简介

  B) M0 [/ U0 p+ }