ASCO速递丨全球首个双抗ADC亮相ASCO，耐药难治非小细胞肺癌...

作者：seacat

BL-B01D1是我国百利药业自主开发的全球首个靶向EGFR和HER3的双抗ADC（抗体耦联药物）。今年ASCO大会上报道了BL-B01D1治疗实体瘤的I期临床研究数据，其中治疗经治的EGFR突变非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）达63.2%，不同耐药突变均有疗效，治疗经治的EGFR野生型非小细胞肺癌的ORR也达44.9%，且未见间质性肺病报告，疗效喜人。

ADC药物成抗耐药新星，

现有药物安全性仍有不足

ADC即抗体耦联药物，是将单克隆抗体和细胞毒药物（化疗药）结合，实现向肿瘤细胞精准投送细胞毒药物。第一三共开发的T-DXd和HER3-DXd以其强大的载荷能力和膜通透性实现更强的旁观者效应，使其可杀伤肿瘤内的靶外肿瘤细胞，在各种耐药难治的实体瘤中表现出强劲的疗效。不过其载荷的细胞毒药物DXd有较高的肺毒性，药物相关的间质性肺病多有报道，甚至有致死病例。因此新一代的ADC除了继续提高疗效还要提高安全性。

BL-B01D1 是一种新型 EGFR/HER3 双抗 ADC，载荷为新型 TOP1 抑制剂ED04（基于拓扑异构酶的毒性物质，属于一种喜树碱类物质）。BL-B01D1的单抗部分SI-B001针对EGFR和HER3两个不同的靶点，更强的特异性增加了药物的安全性；同时通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，提高毒素进入肿瘤细胞的效率，并进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，实现更好的治疗效果。

BL-B01D1的载荷ED04是小分子毒素，是一种喜树碱类似物，可以通过阻止肿瘤细胞的DNA复制和RNA合成，破坏DNA的结构，实现对肿瘤细胞的直接杀伤。B01D1结合双抗和小分子毒素实现了对EGFR依赖肿瘤的靶向杀伤并防止HER3引起的耐药，既精准杀伤肿瘤细胞，又减少毒素对体内正常细胞的破坏。

BL-B01D1首次人体试验数据亮相ASCO，

疗效惊艳

ASCO大会上公布的是 I 期临床研究结果（登记号：NCT05194982），纳入局部晚期或转移性实体瘤患者，在剂量递增（D-ESC，i3+3）部分以 0.27、1.5、3.0 mg/kg 每周一次静脉输注，2.5、3.0、3.5 mg/kg 第1，第8天静脉输注，每三周，或 4.5、5.0、6.0 mg/kg 第1天静脉输注，每3周一次。部分患者被纳入每3周一次方案的剂量扩展（D-EXP）部分。

139例不同类型实体瘤患者接受3周方案，这些患者至少有一个肿瘤可评估疗效。中位随访时间4.1个月，总体的ORR为45.3%。

图一 139例可评估疗效患者的ORR和治疗持续时间

38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代EGFR-TKI，74%的患者接受过含铂化疗，这些经治的EGFR突变患者ORR高达63.2%，疾病控制率89.5%。

49例经治EGFR野生型非小细胞肺癌患者，全部接受过含铂化疗，90%接受过抗PD-1/L1免疫治疗和含铂化疗，这些经治的EGFR野生型患者的ORR也达44.9%，疾病控制率91.8%。

7例经治小细胞肺癌患者，ORR为14.3%，疾病控制率为85.7%。

图二 不同癌种的疗效

对经治EGFR突变患者的基因分析显示，不论是EGFR靶内突变（如C797S）还是靶外变异（如MET扩增，ROS1突变）以及耐药突变不明的患者，BL-B01D1均有疗效。

图三 经治EGFR突变患者基因和疗效，五角星代表出现新病灶，斜线代表先前只接受过1-2代TKI治疗，绿色为部分缓解，蓝色疾病稳定，红色疾病进展

未见间质性肺病报道，

需注意骨髓抑制

剂量限制性毒性为 3.0 mg/kg 每周一次输注 和 3.5 mg/kg 第一、第8天输注， 每三周时的中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞降低症和血小板减少症。最大耐受剂量分别为 3.0 mg/kg 第1、第8天输注，和 6.0 mg/kg第1天输注，每三周。

195例患者纳入安全性分析，最常见的治疗相关不良反应TRAE（>10%，所有级别/≥G3）为白细胞减少症（61%/30%）、贫血（58%/25%）、中性粒细胞减少症（53%/34%）、血小板减少症（50%/24%）、恶心（33%/<1%）、呕吐（30%/1%）、脱发症（29%/0%）、乏力（22%/1%）、食欲下降（22%/<1%）、口腔溃疡（17%/2%）、腹泻（17%/<1%）、皮疹（13%/0%）、低钾血症（11%/3%）。未观察到间质性肺病。

3%的患者因TRAE终止治疗，25%的患者因TRAE降低剂量，2例（1%）患者因TRAE死亡，死因为肺部感染，骨髓抑制。严重的TRAE发生率为29%。

图四 不良反应汇总

总结

BL-B01D1治疗经治的实体瘤显示出喜人的疗效，尤其是非小细胞肺癌，不论是耐药难治的EGFR突变还是野生型，BL-B01D1均有明显疗效，为耐药患者带来新希望。安全性方面未见间质性肺病报告，不过需要注意骨髓抑制。

参考文献

[1] Li Zhang, Yuxiang Ma,et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study.presented at ASCO 2023.

DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3001 Journal of Clinical Oncology 41,

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