SMARCA4-deficient未分化的胸部肿瘤具有极强的侵袭性。这种预后不良的肿瘤很容易与SMARCA4-deficent非小细胞肺癌或肉瘤混淆。尚未建立标准和有效的治疗方法。在这篇综述中，我们总结了病因，发病机制和诊断，回顾了当前并提出了治疗和改善预后的创新策略。免疫治疗、靶向肿瘤微环境和表观遗传调节因子等改善了肿瘤患者的预后。我们总结了临床病理特征和免疫治疗策略，并分析了接受免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的SMARCA4-UT患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。此外，我们提出了表观遗传调控在SMARCA4-UT治疗中的可行性。据我们所知，这是第一篇旨在探索针对肿瘤微环境和表观遗传调控的创新策略，并确定免疫治疗改善预后的潜在受益人群的综述。
导言SMARCA4-deficient未分化的胸部肿瘤 (SMARCA4-UT) 的特征是失活突变
SMARCA4基因伴随未分化或横纹肌样形态。无义突变是最常见的，其次是移码突变。剪接突变和错义突变同样可以失活
SMARCA4基因 [
1,
2,
3]。SMARCA4-UT与恶性横纹肌样瘤 (MRT) 和卵巢高血钙型小细胞癌 (SCCOHT) 具有相似的形态和转录组学特征，但没有种系突变 [
1]。它与烟草暴露密切相关，并经常伴随着
TP53突变 [
1,
3,
4]。此外，吸烟相关的非小细胞肺癌 (NSCLC) 突变，包括
STK11,
KEAP1和
KRAS,并不少见 [
1,
3,
4]。因此，它曾经被提议作为一种新型的胸部肿瘤，并命名为SMARCA4-deficient胸部肉瘤 (SMARCA4-DTS) [
1]。然而，SMARCA4-DTS代表吸烟相关的未分化/去分化癌，具有独特的临床病理特征 [
3]。世界卫生组织 (WHO) 将SMARCA4-DTS归类为 “肺的其他上皮肿瘤”，并将其更名为SMARCA4-UT [
5]。
男性在SMARCA4-UT中占绝对优势 [
1,
2,
6,
7] 并且通常发生在年轻人中。中位年龄为48岁 (从28岁到90岁不等) [
8]。SMARCA4-UT具有极强的侵袭性，疗效差，死亡率高。转移性疾病占77% 至83% [
2,
6,
8]。中位总生存期 (mOS) 为6个月 [
8]。到2021年，报告病例数不到100例 [
9]。然而，自2021年以来，SMARCA4-UT受到了越来越多的关注。本文就SMARCA4-UT的诊断和治疗策略，尤其是免疫治疗、肿瘤微环境 (TME) 、表观遗传调控及新型靶向治疗等方面进行综述，以期改善其诊断和预后。
1 d3 I8 S% P" S9 E i
病因病机病因学尽管确切的病因尚不清楚，但有证据表明大多数患者是吸烟者或戒烟者 [
1,
2,
3,
7] 有吸烟史的患者比例高达87% [
8]。
染色质重塑复合物的SWI/SNF家族，也称为人类BRG1/BRM相关因子 (BAF) 复合物，由特定的亚基组成，分为规范BAF (cBAF)，多溴相关BAF (PBAF) 和非规范BAF (ncBAF)。所有三个复合体的核心均由SMARCC，SMARCD和SMARCA4 (也称为BRG1) 或SMARCA2 (也称为BRM) 组成 (表
1) [
10,
11]。BAF复合物取决于BRG1或BRM的ATPase活性，以促进核小体解离和染色体重塑，并在转录，分化和DNA修复中发挥关键作用 [
10]。BAF复合物与组蛋白乙酰转移酶 (HAT) p300相互作用，上调目标基因上的组蛋白H3赖氨酸27乙酰化 (H3K27ac)，并促进BAF复合物与增强子结合 [
12]，并且BAF复合物以ATP依赖性方式驱逐多梳阻遏物复合物 (PRC2，PcG复合物的一种核心蛋白) [
13]。然而，zeste同源物2 (EZH2，PRC2的酶亚基) 的增强子三甲基化组蛋白H3K27以拮抗BAF复合物的活性 (图。
1) [
14]。
/ D* @5 M' Y6 O: Y L7 F
图1: BAF复合物和多梳基团 (PcG) 蛋白的作用。$ H/ S$ S3 y: a0 J$ Q5 M+ S
通过绑定到MYC或MYC促进者，BRG1抑制MYC表达，从而促进细胞分化，抑制细胞增殖。E4F1与BRG1和PARP-1结合，随后聚集在DNA损伤位点并促进DNA修复。BAF复合物被RB和E2F募集到E2F靶向基因的启动子，并促进DNA损伤修复。(由h BioRender.com创建)。
4 ~2 v: A* @, s7 A' y, s3 \( B# {( E0 i0 i2 T
( G- @7 D+ m% U8 y: a$ p% m/ ?8 d' r" K% f
SMARCA4缺乏后，
MYC基因激活表达 [
15] 和细胞周期停滞的终止，这是由
RB基因 [
16] 铅抑制分化，促进增殖。此外，E4F转录因子1 (E4F1) 和聚ADP核糖聚合酶-1 (PARP-1) 不能聚集在DNA损伤位点并进行DNA修复 [
17]，以及
RB基因介导的DNA损伤修复是不可接近的 (图。
1) [
18]。
7 u9 h1 W5 \; Z1 F# W6 g9 x: ]8 {1 C9 M* u# z* w# k& V
临床表现SMARCA4-UT患者常表现为胸部巨大肿块，包括纵隔、肺部或胸膜，临床表现与肺癌不同。由巨大纵隔肿块或肺部肿块压迫引起的呼吸困难，胸痛或上腔静脉综合征是突出和常见的表现 [
7]。患者还出现咳嗽，Pancoast综合征，咯血，吞咽困难，腹痛和消化道出血 [
1,
6,
7]。此外，脑或骨转移的症状，例如神经系统疾病，失语症和书写困难或ostalgia也可用于患者就诊 [
6,
19,
20]。这些取决于肿瘤的位置、大小、转移和并发症。
7 }6 I* f* i0 I$ Y8 U1 ^+ q+ x/ c8 \% s: Y8 T. ~+ U
成像特性胸部CT平扫显示胸部有巨大的侵袭性肿块，这是SMARCA4-UT患者的突出发现。肿瘤常起源于纵隔、肺或胸膜。中值和最大直径分别为130 ° mm和266 ° mm。超过50% 的患者在胸部CT上出现肺气肿 (图。
2) [
1,
7]。当肿瘤起源于或累及胸膜时，多发性胸膜病变或一个巨大肿块均为单侧，常伴有同侧胸腔积液 [
7]。增强的胸部ct扫描显示不明确和不均匀的增强肿块，没有钙化或囊性成分 (图。
2)。肿瘤经常压迫气道，导致肺不张，包围纵隔血管，压迫或侵犯食管和胸壁 [
1,
7,
8]。
. Q2 A4 F. y- Z. d/ _A胸部CT平扫显示巨大肿块累及左上叶及纵隔，双侧肺气肿及肺大疱。B胸部CT增强扫描显示肿块呈不均匀强化及纵隔淋巴结肿大。C,D锁骨上和隆胸下淋巴结肿大。
- ^; }4 y7 t1 T; G+ x7 s, p: g b( g0 u. s' T, x$ j
' T# D- H0 u; h2 d5 B; x2 L9 P
4 |# f" T! T* w- B% w d) W
纵隔、胸内和颈部淋巴结肿大很常见 (图。
2)。大约四分之一的患者存在腹膜内，腹膜后或腋窝淋巴结病。此外，受累的淋巴结通常不明确，坏死和周围脂肪浸润 [
6,
7]。
大约80% 的SMARCA4-UT患者表现为转移性疾病，胸外转移部位主要是骨骼和肾上腺。肝脏、消化道、大脑和肾脏也有报道 [
2,
3,
6,
7,
8]。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT) 有助于检测转移和肿瘤分期。病变的18f-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG) 通常高度集中，最大标准摄取值 (SUVmax) 为7至33.8 [
3,
7]。
& R+ ?" a' R' K0 p
诊断和病理尽管吸烟与SMARCA4-UT密切相关，并且影像学检查结果具有一定的提示意义，但仅凭吸烟不能诊断SMARCA4-UT。同样，临床表现和实验室检查都不是特异性的。因此，诊断最终仍然取决于病理学。
组织学SMRACA4-UT未分化或低分化肿瘤 [
2,
7,
9]。肿瘤细胞相对单调，可能是上皮样、圆形或横纹肌样 [
2,
3,
6]。它们排列成片状或巢状，大量坏死，并经常浸润周围组织 [
1,
2,
3,
7]。细胞质中至丰富，嗜酸性或透明。细胞核很大，核仁很突出 (图。
3) [
1,
2,
6]。同时，有丝分裂活跃 [
1,
3,
6]。
AH & E染色: 肿瘤血管周围分布有大小不等的未分化的圆形或梭形肿瘤细胞，核仁明显，具有局灶性横纹肌样特征和片状坏死。肿瘤细胞的SMARCA4和SMARCA2表达不存在 (B和C,分别) (注意内皮细胞和炎性细胞作为内部阳性对照)。免疫组织化学染色对肿瘤细胞中的CK-7和泛细胞角蛋白呈阴性 (D和E分别)。SOX2在肿瘤细胞中的弥漫性表达 (F)。
0 V4 v$ t) O- H; S0 s S
! ~) q% V6 o/ e' T
; p3 H4 y/ O$ s. F5 S
( ^+ |) ]- ^: z7 P9 ~4 d6 G1 l% V! B免疫组织化学SMARCA4-UT的组织学形态没有明显特征，因此应进行免疫组织化学 (IHC) 染色以确认可疑病例的诊断。
SMARCA4的表达不存在，SMARCA2的表达在绝大多数情况下也不存在 (图。
3) [
3,
5]，而SMARCB1的保留 [
1,
2,
3]，免疫组织化学染色经常对包括SOX2、CD34或SALL4在内的干细胞标志物呈阳性 (图。
3) [
1,
2,
7,
9]。
对于泛细胞角蛋白 (包括AE1/AE3或KL1) [
1] 和角蛋白 (包括CAM5.2、CK5/6或CK7) (图。
3) [
1,
3,
6]，免疫组织化学染色通常为阴性或病灶阳性。然而，EMA的免疫组织化学染色是可变的 [
1,
3] 并且对Claudin-4为负或仅局部为正 [
1,
2,
3]。
大多数病例为TTF-1或p63/p40阴性，少数阳性病例为局灶性 [
1,
3,
6,
7]。此外，Napsin A和嗜铬粒蛋白A的免疫组织化学染色通常为阴性，而突触素的免疫组织化学染色是可变的 [
1,
2,
3,
7]。SMARCA4-UT免疫组织化学标记的敏感性和特异性分别为87.5% 和99.5% [
8]。
桑格测序 (桑格序列) [
1,
21]，荧光原位杂交 (FISH) [
3] 和下一代测序 (NGS)，包括RNA测序 (rna-seq) [
1,
7] 和目标NGS [
2,
22] 已用于诊断SMARCA4-UT。Sanger-seq是一种高准确度、低测序通量的第一代测序技术，而大规模测序成本高、耗时长。它特别适用于验证NGS结果。通过使用靶向SMARCA4 (19p13) 基因座两侧的人工染色体探针进行FISH。然而，通常SMARCA4-UT拷贝中性的杂合性丢失 (cn-loh)，并且仅检测到35% 的SMARCA4改变 [
3]。此外，NGS遗漏了12.5% 的SMARCA4-UT患者，SMARCA4的免疫组织化学染色在少数情况下是 “严重的整体减少” 而不是阴性 [
3]。因此，建议将IHC与NGS结合用于SMARCA4-UT的诊断。
DNA测序没有检测到
SMARCA2突变 [
3,
22]，而rna-seq表明SMARCA2表达降低 [
1]，这表明损失了
SMARCA2表达是表观遗传调控的 [
10]。
EGFR突变，
ALK和
ROS1没有报告重新安排 [
1,
3,
22]，而频繁
TP53检测到突变 [
1,
3,
20] 以及
STK11,
KEAP1和
KRAS并不罕见 [
1,
2,
3,
9]。
& g C- W& u1 J( Y5 ] H' j; l* r0 W( b4 m; R
鉴别诊断SMARCA4-UT是一种未分化或低分化的恶性肿瘤。由于高侵袭性和不良预后，早期诊断极其重要。SMARCA4缺陷发生在大约10% 的非小细胞肺癌中 [
23]，大多数SMARCA4-deficient非小细胞肺癌或SMARCA4-UT患者都是吸烟的男性。区分它们尤其重要。SMARCA4-UT显示具有上皮样、圆形或横纹肌样肿瘤细胞的未分化形态。免疫组织化学染色对SMARCA2和Claudin-4呈阴性，对SOX2呈阳性 [
1,
2,
3]。
MRT可以发生在任何年龄，这往往发生在婴幼儿 [
24] 和卵巢小细胞癌，高钙血症型 (SCCOHT) 是一种起源于卵巢的罕见恶性肿瘤，主要发生在青少年和年轻女性中 [
25]。
SMARCA4-UT，MRT和SCCOHT在形态上相似，MRT和SCCOHT同样可以失去
SMARCA2表达式 [
1]，但捷运的绝大多数是SMARCB1-deficient的 [
2,
24]。SMARCA4-UT有一个复杂的基因组和
SMARCA4种系中不存在失活 [
1,
3]。
近端型上皮样肉瘤形态与SMARCA4-UT重叠。然而，上皮样肉瘤与保留的SMARCA2表达SMARCB1-deficient，并且SOX2和SALL4的表达不足 [
2]。
睾丸SMARCA4-UT和原发性肺核蛋白 (NUT) 癌都是极具侵袭性的未分化或分化差的肿瘤。初次就诊时，原发病灶较大，并伴有淋巴结病和转移性疾病。胸膜病变为单侧，并伴有同侧胸腔积液 [
26]。然而，表达
SMARCA4和
SMARCA2存在，并且在原发性肺NUT癌中NUT的免疫组织化学染色呈阳性 [
26]。
当有大量吸烟史的年轻男性患者出现巨大，未分化或分化差的胸部肿瘤时，应考虑SMARCA4-UT的可能性。特别是对于局部浸润明显伴远处转移、化疗反应差、局部进展迅速的肿瘤，免疫组化染色对SMARCA4、SMARCA2、SOX2和Claudin-4应与可以检测基因改变的NGS组合进行。
' v5 s9 x% e3 w+ ]' A: f- i4 o, R+ r
治疗策略到目前为止，还没有为SMARCA4-UT建立标准和有效的治疗方法 [
20,
24]。由于SMARCA4-UT具有明显的局部侵袭性，并且通常伴有远处转移，因此确定治疗以非手术治疗为主，主要包括传统的化疗和放疗，以及近年来备受关注的免疫治疗和抗血管生成治疗。此外，靶向治疗也是当前癌症研究的热点。由于SMARCA4-UT曾被定义为新型肉瘤，其发病率低，且驱动基因检出率低，目前几乎没有驱动基因阳性病例的报道，因此临床应用较少。新型靶向药物可能是潜在的治疗方法。
根治性手术无疑是实体恶性肿瘤的首选治疗方法。然而，SMARCA4-UT容易发生局部侵袭和远处转移。因此，只有少数SMARCA4-UT患者接受了手术切除。
对于可切除的肿瘤，患者似乎受益于一线手术 (或辅助化疗，甚至同时联合贝伐单抗)，并且OS延长 (最长OS为20个月，补充表中的患者1和2
1) [
1]。然而，患者似乎并没有显著受益于一线新辅助治疗和手术，最佳OS仅为11个月 (补充表中的患者3和4
1) [
1]。
尽管在一线接受手术的一些患者中OS延长，但手术后疾病进展迅速。SMARCA4-UT的疾病进展主要由局部侵袭 [
1]，并且一名IIA期患者在一线缓解治疗后接受二线手术和辅助化疗的患者病情稳定3个月 (补充表中的患者5
1) [
22]。因此，对于先前接受过手术的患者，患者仍有可能在疾病进展后从手术中受益。
总之，早期或局部晚期 (无淋巴结病的IIIA期) 疾病的患者可以在一线接受根治性手术和辅助化疗 (或同时联合贝伐单抗) 治疗。对于接受手术和局部进展的患者，再次手术仍然很重要。
放化疗SMARCA4-UT不可切除或不能手术的患者通常接受化疗或放化疗。目前认为SMARCA4-UT对化疗反应较差 [
5,
20]。对于不可切除或不能手术的III期疾病，一线接受阿霉素单药治疗的患者的最佳PFS为20周 (补充表中的患者6
1) [
21]，而接受化疗的患者的OS仅为2个月至7个月。对于IIIB-IV期疾病，接受阿霉素单药治疗或依托泊苷联合顺铂一线治疗的患者的最佳PFS为18周，而这些患者的OS小于9个月 (补充表中的患者7和8
1) [
1]。此外，相当多的患者对一种或多种化疗方案没有反应，OS不到半年 (最短OS为1个月) [
1,
6,
19]。然而，Bell等人报道，低表达的
SMARCA4可以预测肺癌对铂类化疗的敏感性增加 [
27]。虽然接受放化疗的IV期疾病患者的最佳PFS仅为9周，但OS通常超过9个月。甚至一名患者存活超过12个月 (补充表中的患者9
1) [
1]。与单纯化疗相比，放化疗似乎改善了预后。
到目前为止，只有一个案例
MET报道了扩增，而经典的驱动癌基因包括
EGFR突变，
ALK和
ROS1肺癌的重排尚未报道 [
1]。虽然一名患者 (III期) 的PFS没有
EGFR一线手术后接受厄洛替尼的二线突变为15个月，OS为20个月 (补充表中的患者1
1) [
1]，传统靶向治疗在SMARCA4-UT中的意义尚不清楚。近年来，新型靶向治疗逐渐兴起。
在SMARCA4或SMARCA2缺失的肿瘤中，细胞周期蛋白D1表达降低，对CDK4/6抑制剂的敏感性增加 [
28]。CDK4/6抑制剂对肿瘤生长的抑制作用已在肺癌中得到证实 [
28,
29]。Abemaciclib已经在晚期乳腺癌中显示出非凡的前景 [
30]，并将其用于肺癌的适应症。
OXPHOS在肿瘤中增加
SMARCA4突变和OXPHOS抑制剂 (IACS-010759) 抑制OXPHOS，从而诱导肿瘤细胞死亡并抑制肿瘤生长 [
31]。实体瘤的1期试验表明，接受IACS-010759的患者中有44% 获得了稳定的疾病 (SD) 或部分缓解 (PR) [
32]。
患者
KRAS-突变型NSCLC预后不良 [
33]，以及
KRASG12C与其他突变相比，预后较差
KRAS突变 [
34] 占42%
KRAS-突变型肺腺癌 [
35]。KRASG12C选择性和不可逆地结合KRAS的抑制剂G12C处于不活跃的GDP状态 (图。
4) 近年来出现了 [
36]。Sotorasib具有持久的临床益处，在先前接受治疗的患者中，有37.1% 和80.5% 发生了客观反应和疾病控制。
KRAS-突变型NSCLC，中位PFS (mPFS) 和mOS分别为6.8和12.5个月 [
37]。随后，一项随机的3期试验表明，Sotorasib可显着提高先前治疗的PFS
KRAS-突变型非小细胞肺癌 [
38]。Adagrasib在42.9% 的先前治疗的患者中做出了客观反应
KRAS-突变型非小细胞肺癌，mPFS和mOS分别为6.5个月和12.6个月 [
39]。Garsorasib似乎取得了可比的结果 [
40]，而Divarasib更有希望，疾病缓解率为53.4%，mPFS为13.1个月 [
41]。Rekhtman [
3] 报告说
KRAS27.8% 的SMARCA4-UT患者发生突变。KRAS抑制剂联合治疗可能使伴有
KRAS突变。
7 P& @/ U% u$ J) D# r+ `* [KRASG12C抑制剂选择性和不可逆地结合KRASG12C处于不活跃的GDP状态。
& D X+ |0 }; K; {1 y9 h
# f9 ]% @4 T: l4 b- b' o( A+ ?: T7 a' J8 R, A
1 B! N/ b# `/ ~9 N# a# J2 {
靶向KEAP1和共济失调毛细血管扩张症突变 (ATM) 激酶李 [
42] 将ATM和KEAP1鉴定为肺癌的新靶标，而KEAP1缺陷使肺肿瘤对ATM抑制敏感。新型ATM抑制剂目前正在进行I期临床试验 [
42]。ATM和KEAP1双靶向治疗可能是有益的。
AXL是一种受体酪氨酸激酶，通常在癌症中过表达 [
43]。Bemcentinib恢复了pembrolizumab的敏感性
STK11/LKB1通过PD-1扩增突变的NSCLC+CD8+T细胞 [
44]，并于年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的快速通道指定
STK11突变晚期转移性非小细胞肺癌 [
43]。
BET与染色质中的组蛋白乙酰化赖氨酸残基结合，从而促进肿瘤发生和肿瘤增殖 [
45]，BETi已被证明是一种治疗肺癌的抗肿瘤药物 [
46,
47]。此外，BETi增加了肿瘤细胞对CD8的敏感性+T细胞，并以TNF依赖性方式增强肿瘤生长抑制 [
48]。在SMARCA4/A2-deficient肺癌模型中，BETi显著抑制肿瘤生长 [
49]。然而，
KRAS-突变肺癌对BETi有抗药性 [
50]，它可能会限制SMARCA4-UT的BETi单药治疗，这种治疗通常伴随着
KRAS突变。
在SMARCA4-deficient肿瘤细胞中，AURKA的活性是有丝分裂纺锤体组装和细胞存活所必需的，并且已经证明AURKA抑制剂 (VX-680) 在体外和小鼠体内试验中诱导肿瘤细胞死亡 [
51]。施 [
52] 通过KEGG和GO富集分析发现AURKA是潜在的肺癌标志物，而Alisertib在实体瘤中显示出有希望的临床活性 [
53]。
E4F1依赖于PARP被募集到DNA损伤位点并促进DNA修复，而PARP抑制剂会损害DNA损伤修复，从而导致细胞死亡 [
17]。PARP抑制剂联合放疗在SWI/SNF突变型肿瘤的治疗中显示出协同作用 [
54]，并使肺癌对PD-1抑制剂免疫疗法敏感 [
55]。此外，尼拉帕尼维持治疗可适度改善肺癌患者的PFS [
56]。共济失调-毛细血管扩张症突变和Rad3-related蛋白激酶 (ATR) 是一种DNA损伤检查点激酶，ATR抑制剂可引发SWI/SNF突变肿瘤中的基因组不稳定性和凋亡 [
57]。
HDACi可以恢复
SMARCA2在多种SMARCA2-deficient细胞系中表达，从而抑制肿瘤细胞增殖 [
58]。此外，HDACi可以恢复肌醇1，4，5-三磷酸受体3型 (IP3R3) 表达并增强SMARCA4/A2-deficent肿瘤细胞中的顺铂敏感性 [
59]。HDACi单药治疗在实体瘤中似乎并不令人满意 [
60]。近年来，HDACi已越来越多地用于免疫调节或联合治疗。HDACi增强共刺激分子的表达，促进肿瘤新抗原呈递，CD8的迁移和浸润+T细胞进入肿瘤和巨噬细胞的M1极化，增加免疫检查点抑制剂 (ICI) 的抗肿瘤功效 [
61,
62]，以及TME中调节性T细胞的减少 [
63]。在临床实践中，早期临床研究证实，伏立诺他与派姆单抗的组合增强并恢复了对pd ‐ 1抑制剂的敏感性 [
64]，并且Pembrolizumab与vorinostat联合已在先前接受ICIs治疗的NSCLC中证明了初步的抗肿瘤活性 [
65]。HDACi恢复了SMARCA2的表达，增强了顺铂的敏感性，并恢复了对pd ‐ 1抑制剂的敏感性。我们建议SMARCA4-UT患者可以从HDACi，基于顺铂的化疗和PD-1抑制剂的联合治疗中受益。
对于PD-L1表达低于1% 的IV期患者，一线患者对nivolumab单药治疗或ipilimumab联合nivolumab无反应，OS小于3个月 (补充表中的患者10和11
1) [
19]。一线接受卡铂联合紫杉醇和二线接受nivolumab治疗的一名患者的OS仅为6.5个月 (补充表中的患者12
1) [
19]。在一线接受放化疗 (卡铂联合紫杉醇) 后，在二线或其他治疗中接受nivolumab或pembrolizumab单药治疗的IVB期患者可以获得部分反应 (PR) 和OS显着延长 (最佳生存期为22个月，患者还活着) (补充表中的患者13和14
1) [
66,
67]。此外，一名接受卡铂联合紫杉醇加免疫检查点抑制剂一线治疗的IVA期患者的PFS和OS为24周11个月，分别为 (补充表中的患者15
1) [
4]。
一名PD-L1表达为10% 的IV期患者接受了透曲塞联合卡铂 + 派姆单抗一线治疗，在初始治疗3个月后获得PR，患者病情稳定存活11个月 (补充表中的患者16
1) [
68]。
对于PD-L1表达至少50% 的IVB期患者，一线接受派姆单抗单药治疗的患者PFS为24周，OS显著延长 (最佳OS为26个月) (补充表中的患者17和18
1) [
69,
70]。
因此，对于不可切除的肿瘤或不能手术的患者，当PD-L1表达至少为50% 时，他们很可能从一线的派姆单抗或纳武单抗 (尤其是派姆单抗) 单一疗法中受益更多。对于PD-L1表达至少为1% 的患者，一线化疗联合派姆单抗似乎与更好的预后相关。对于PD-L1表达低于1% 的患者，一线放化疗 (卡铂联合紫杉醇) 和二线或超越治疗的nivolumab或pembrolizumab单药治疗可以改善预后。
一线接受放化疗和二线ICI的PD-L1表达低于1% 的患者的OS与接受pembrolizumab的PD-L1表达至少50% 的患者的OS相当一线单药治疗。我们在上一篇文章中描述了其基本原理 [
26] 并如图所示。
5。
. e1 o8 I8 c# o; u肿瘤相关抗原 (taa)，即被辐射杀死的肿瘤细胞释放的抗原，被呈递给免疫细胞，并激活CD8+Teff被募集到肿瘤并释放ifn-γ。CD8的PD-1水平+肿瘤细胞上的teff和PD-L1增加，并且肿瘤细胞可以被杀死，同时PD-1抑制剂的反应增强。VEGF抑制dc成熟和teff的活化和浸润，同时上调mdsc和treg的活性。0v选择性地杀死癌细胞，从而释放taa、pamp和damp以激活apc。OVs促进IFN和T细胞募集趋化因子的产生，以将teff募集到肿瘤中，并诱导肿瘤细胞上的PD-L1表达和mhci表达。此外，溶瘤病毒疗法减少免疫抑制细胞，并降低TME中的VEGF水平。EZH2抑制剂促进NK细胞的生长，分化和活化，并促进CXCL9和CXCL10的分泌以招募NK细胞，M1 TAMs和CD4+和CD8+Teff到肿瘤，从而杀死肿瘤细胞。EZH2抑制剂上调MHC I和MHC II的表达，并增加肿瘤细胞PD-L1和CD8 PD-1的表达+Teffs.此外，EZH2抑制剂减少treg浸润并抑制vegf-a/AKT信号传导途径 (由h BioRender.com产生)。
9 l4 n) V1 r B! W6 l7 k* \1 K
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PD-1抑制剂，尤其是Pembrolizumab，与HDACi，KRAS联合使用G12C抑制剂在患者KRASG12C突变 (或KRASG12C抑制剂单药治疗作为二线或超越治疗)，或AXL抑制剂治疗STK11/LKB1突变，可能是治疗选择。
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, W- Z8 T6 r+ b% M( v0 m" a靶向肿瘤微环境抗血管联合免疫疗法调节肿瘤微环境贝伐单抗促进树突状细胞成熟，T细胞的活化和浸润，同时下调髓源性抑制细胞 (mdsc) 和调节性T细胞 (Treg) 的活性并使肿瘤血管正常化 [
26] (图。
5)。
根据IMpower150研究，阿特珠单抗联合贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇 (ABCP) 改善了PFS和OS。SMARCA4-UT患者接受了ABCP [
20]。1例无PD-L1表达的IVB期患者，PFS达到10个月，患者存活至少10个月 (补充表中的患者19
1) [
20]。一名PD-L1表达40% 的IVA期患者在3个周期后获得PR，病情稳定，并存活至少17个月 (补充表中的患者20
1) [
20]。然而，PD-L1表达80% 的IVA期患者的PFS仅为12周 (补充表中的患者21
1) [
20]，这可能与
KEAP1突变是免疫治疗反应和预后的阴性预测指标 [
71]。因此，患者无
KEAP1突变可能实现对ABCP的快速反应和最佳PFS。
Gantzer等人。[
19]。使用免疫染色评估三级淋巴样结构 (TLS)，免疫细胞标志物和免疫检查点，显示SMARCA4-UT主要是免疫沙漠表型。肿瘤中TLS患者受益于手术和ICIs的综合治疗，生存期近2年 (补充表中的患者22
1) [
19]。因此，TLS可能是预测ICIs治疗益处的潜在生物标志物。
溶瘤病毒 (OVs) 在癌细胞中选择性复制并杀死癌细胞 [
72,
73]，从而释放肿瘤相关抗原 (taa)，病原体相关分子模式 (pamp) 和危险相关分子模式 (damp) 并激活apc [
73]，同时诱导了主要组织相容性复合体 (MHC) I类的更高表达 (图。
5) [
74]。此外，OVs感染和激活apc而不引起apc裂解，促进I型干扰素和T细胞募集趋化因子的产生 [
73,
75]，随后将T细胞募集到肿瘤中 [
73,
76]，并最终发挥了抗肿瘤T细胞反应 (图。
5) [
73]。此外，溶瘤病毒疗法减少了免疫抑制细胞 [
74] 和降低TME中的血管内皮生长因子 (VEGF) 水平 [
76]。在小鼠中，静脉溶瘤病毒在肿瘤相关血管内皮细胞中复制，并导致肿瘤坏死，正常血管未受影响 (图。
5) [
77]。
在黑色素瘤中，OVs治疗增加了肿瘤和循环CD8中的效应T细胞 (Teff)，Teff与Treg的比率，记忆T细胞，PD-L1表达和ifn-γ 表达+和CD4+外周血T细胞 [
78]。II期试验表明，与免疫疗法单一疗法相比，OVs疗法加免疫疗法可显着提高晚期黑色素瘤的客观缓解率 (ORR) 和持久缓解率 (DDR) [
79]。
由于BAF复合物抑制多梳蛋白 (PcG) [
80]，在SMARCA4和/或SMARCA2丢失后，EZH2活性增强，癌基因激活，抑癌基因抑制 [
81]。
有证据表明PcG和SWI/SNF是相互拮抗的 [
80]。SMARCA4或/和SMARCA2缺陷导致SWI/SNF功能缺失和EZH2活性异常 [
80,
82]。
EZH2过表达与快速肿瘤进展相关 [
83] 和EZH2在免疫系统中起着关键作用 [
84]。
NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤是肿瘤免疫的第一道屏障。EZH2抑制促进了NK细胞的生长，分化和活化，然后增加了抗肿瘤活性 (图。
5) [
85]。同时，它促进了CXCL9和CXCL10的分泌，将NK细胞募集到肿瘤中 [
86]，杀死肿瘤细胞 (图。
5) [
87]。此外，EZH2抑制剂可以逆转EZH2对M1 TAM在TME中浸润的抑制作用 (图。
5) [
88,
89]。
主要组织相容性复合体 (MHC) I和MHC II是抗原呈递的关键分子。EZH2介导MHC I和MHC II的表达抑制，而EZH2抑制增加肿瘤免疫原性，MHC I和MHC II的表达以及抗原呈递功能，从而促进CD8+T细胞介导的肿瘤细胞杀伤和增加PD-1或PD-L1抑制剂对肿瘤生长的抑制作用 (图。
5) [
90,
91,
92,
93]。
EZH2有助于稳定活化的Tregs的功能表型 [
94]。接受ipilimumab治疗的患者的treg中EZH2表达增加 [
95]，而EZH2抑制剂降低了Tregs的稳定性，抑制了Tregs的浸润，减弱了肿瘤内Tregs的抑制活性，并将Tregs的表型改变为效应样T细胞，并改善了对ICIs的反应 (图。
5) [
92]。
T细胞活化或ICIs治疗后EZH2表达增加 [
96]，而EZH2抑制剂与ICIs联合使用会增加CXCL9或CXCL10的表达 [
97] 和Teffs的渗透 [
98,
99]，增强了CD4的活性+Teffs和CD8+Teffs [
92,
95]，增加了inf-γ 的产量 (图。
5) [
92]。此外，抑制EZH2可以通过下调CD274 (PD-L1编码基因) 启动子上的H3K27me3水平来增加PD-L1表达 [
100]，并上调CD8上的PD-1表达+T浸润细胞 (图。
5) [
99]。
结果表明，EZH2表达与vegf-a表达和AKT磷酸化呈正相关，EZH2通过vegf-a/AKT信号通路促进肿瘤生长 [
101]。然而，里奎尔me [
79] 证明VEGF与VEGFR的结合通过上调E2F3和缺氧诱导因子-1 α (HIF1α) 诱导EZH2表达 [
102]。
总之，EZH2对固有免疫和适应性免疫的抗肿瘤作用发挥抑制作用。然而，EZH2抑制剂 (EZH2i) 通过调节TME逆转抑制作用，甚至增强ICIs的功效。
EZH2抑制剂的作用:EZH2抑制剂诱导肿瘤细胞的细胞周期停滞，凋亡和分化，并减小肿瘤大小 [
103,
104]。
Tazemetostat (一种选择性EZH2抑制剂) 在SCCOHT细胞系和异种移植物中均具有强大的抗增殖和抗肿瘤作用，这些细胞系和异种移植物均具有SMARCA2和SMARCA4缺陷 [
82]。在临床前研究中，EZH2抑制剂JQEZ5在EZH2高表达的小鼠和人肺腺癌模型中显示出抗肿瘤活性 [
105]。此外，另一种EZH2抑制剂GSK126抑制vegf-a表达和AKT磷酸化，并抑制肺癌细胞增殖，迁移和转移 [
101]。Tazemetostat在难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性 [
106]。在一项2期篮子试验中，未达到中位缓解持续时间 (95% CI 9.2-不可估计)，mOS为19.0个月 (11.0-不可估计)。这表明Tazemetostat具有改善晚期SWI/SNF缺乏实体瘤患者预后的潜力 [
107]。
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/ O- J6 S- ~3 c% `7 H$ j" c. R- X+ z预后SMARCA4-UT侵袭性极强，预后差，mOS为6个月 [
8]。PD-L1的表达水平在一定程度上与免疫治疗的反应呈正相关。对于PD-L1表达水平为1% 或更高的SMARCA4-UT患者，对ICIs的反应似乎令人满意。似乎PD-L1表达水平越高，免疫治疗的效果越好。然而，当高PD-L1表达伴有
KEAP1突变 [
20]。此外，肿瘤中TLS的存在似乎与预后改善有关 [
19]。
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结论世卫组织在2021年将SMARCA4-UT归类为 “肺的其他上皮肿瘤”，以增加对SMARCA4-UT的关注。如果未分化或分化差的胸部肿瘤，特别是那些明显局部浸润并伴有远处转移的肿瘤，发生在有大量吸烟史的年轻男性患者中，应警惕SMARCA4-UT。SMARCA4，SMARCA2，SOX2和Claudin-4的免疫组织化学染色应与NGS同时进行。
目前，SMARCA4-UT没有标准的治疗方案。早期或局部晚期疾病患者可能受益于根治性手术和辅助化疗 (或同时联合贝伐单抗)。再次手术、放疗或溶瘤治疗可延长已手术和局部进展患者的生存时间。
与单独化疗相比，接受放疗和铂类化疗的不可切除或不能手术的SMARCA4-UT患者的预后可能得到改善。
肿瘤中高PD-L1表达水平或TLS的存在似乎与更好的预后相关。对于不可切除的肿瘤或PD-L1表达至少1% 的不能手术的患者，PD-1抑制剂单药治疗 (PD-L1 > 50%) 一线或联合铂类化疗似乎与预后改善有关。此外，没有免疫治疗疗效阴性预测因素的患者，如KEAP1突变可能受益于ABCP。
然而，有必要在临床前实践和临床实践中验证这些推论。
EZH2对TME的负调控作用已逐渐显现。EZH2抑制剂的抗肿瘤和免疫调节作用以及它们与ICIs的协同作用为它们与ICIs联合使用或单独使用提供了理论基础。
近年来，包括CDK4/6抑制剂、OXPHOS抑制剂、BETi、AURKA抑制剂、PARP抑制剂和ATR抑制剂在内的新的靶向治疗和表观遗传调节剂不断涌现。特别是KRAS抑制剂、AXL抑制剂和HDACi已经获得了令人鼓舞的结果，它们与PD-1抑制剂联合使用可能在未来改善SMARCA4-UT患者的预后。
在这里，我们建议SMARCA4-UT患者可能更多地受益于PD-1抑制剂联合铂类化疗，抗VEGF治疗联合PD-L1抑制剂联合化疗。此外，基于SMARCA4-UT的发病机制、表观遗传学特征和共突变，PD-1抑制剂与HDACi、KRAS抑制剂、AXL抑制剂或EZH2抑制剂联合可能具有巨大潜力。
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