[转]PI3K-AKT-mTOR抑制剂的研发进展

转载自柏智强的博客：
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1. 概述

PI3K-AKT-mTOR抑制剂是目前最热门的小分子靶点，将近50个分子处于临床研究阶段，适应症遍及白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌等。

PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。



针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的药物有6类，即Pan‑ PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。目前临床效果最突出的是选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，临床试验应答率为97%，93%的患者无进展生存期在24个月以上。

已经广泛研究的癌基因靶点如Bcr-Abl抑制剂、B-Raf抑制剂、ALK抑制剂，往往在I期临床就显示很好的单药活性，而针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的药物单药活性则相对有限，该类药物的研发仍然面临诸多挑战。

2. PI3K抑制剂

PI3K抑制剂有同时抑制四个亚型的Pan-PI3K抑制剂、只针对某个亚型的选择性PI3K抑制剂两类。Pan-PI3K抑制剂对结构的要求没有选择性PI3K抑制剂高，而且大多数癌细胞同时表达多个PI3K亚型，把这些亚型都抑制了可能更加有效。然而Pan-PI3K抑制剂面临两个缺陷，一方面容易脱靶，另一方面同时抑制四个亚型需要的剂量较高，患者可能不耐受。

如上所述，选择性PI3K抑制剂的安全性可能更好，可以在耐受剂量下完全抑制某个PI3K亚型。大多数癌细胞同时表达多个PI3K亚型，单独抑制某个亚型是否有效呢？idelalisib的高活性出人意料，这要从PI3Kδ的特殊性说起。

PI3Kδ主要表达在免疫细胞中，而且大多数实体瘤中是没有这个亚型的，在B细胞中PI3Kδ的上游是BCR、下游是BTK，PI3Kδ、BTK在癌细胞中不突变，却是B细胞生存所必须的。PI3Kδ抑制剂idelalisib、BTK抑制剂ibrutinib都有非常好的疗效，都获得了FDA的突破性药物资格。

PI3Kα在肿瘤中的突变频率非常高，选择性PI3Kα抑制剂甚至针对某个突变型（H1047R、E542K、E545K等高频突变）的也是目前的热点，关键是临床试验中怎么筛选患者，之前的B-Raf突变型黑素瘤靶向药物研发经验值得借鉴。

一些研究发现对于PTEN缺陷型癌细胞，特别是乳腺癌、前列腺癌，PI3Kβ抑制剂可能比PI3Kα抑制剂更加有效。但也有人称，对于许多PTEN缺陷型肿瘤模型，PI3Kα、PI3Kβ的功能是重叠的，而且PI3Kα在血管生成中扮演重要角色。

当人们在Pan‑ PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂之间争论时，药物化学研究出现了中间派，既不同时抑制四个亚型，也不只抑制单个亚型，于是搞出了PI3Kα/β抑制剂（如BAY 80-6946）、PI3Kα/δ抑制剂（如GDC-0941）、PI3Kδ/γ抑制剂（如IPI-145）。

大多数实体瘤表达PI3Kα、PI3Kβ，通常不表达PI3Kγ、PI3Kδ，抑制PI3Kγ能否缩小肿瘤仍不确定，小鼠模型显示抑制PI3Kγ能够阻止炎症细胞的聚集并抑制肿瘤生长，另外抑制PI3Kδ能够抑制调节性T细胞，增加肿瘤对细胞毒T细胞的应答。

3. mTOR抑制剂

mTOR抑制剂有两大类，即雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂，FDA批准的雷帕霉素类似物有依维莫司、替西莫司，用于治疗乳腺癌、肾细胞癌。mTOR与相关蛋白组合成mTORC1、mTORC2，雷帕霉素类似物是变构抑制剂，抑制mTORC1但不直接抑制mTORC2，mTOR活性位点抑制剂抑制mTORC1、mTORC2。雷帕霉素类似物除了依维莫司、替西莫司，还有ridaforolimus、temsirolimus。

临床研究的一个关键问题是，mTOR活性位点抑制剂是否优先考虑用于雷帕霉素类似物有效的肿瘤，或者说同时抑制mTORC1、mTORC2是否比单独抑制mTORC1更有效。大多数临床前研究显示，mTOR活性位点抑制剂可以与酪氨酸激酶抑制剂联用。

在研的mTOR活性位点抑制剂有AZD8055 (failed?)、GDC-0349 (phase I)、MLN0128 (phase I)、OSI-027 (failed)、AZD2014 (phase II)、CC-223 (phase I/II)。

由于mTOR活性位点在结构上与PI3K相似，许多ATP竞争性化合物对PI3K、mTOR具有相似的抑制活性，例如PI3K抑制剂wortmannin、LY294002能够直接抑制mTOR。最近的研究显示，同时抑制mTOR可以克服癌细胞对PI3Kα抑制剂的耐药性。

然而问题是PI3K/mTOR双靶点抑制剂的毒性可能非常大，单靶点抑制剂的治疗窗可能更好，也有研究显示同时抑制PI3K、mTOR不一定比mTOR单靶点抑制剂更有效。

mTOR活性位点抑制剂也存在耐药性的问题，eIF4E/4EBPs比值升高是产生耐药性的标志，因此可以将eIF4E的表达作为筛选患者的负性生物标志物。

4. Akt抑制剂

由于PI3K、mTOR涉及的生理作用广泛，实现一个好的治疗窗不太容易，许多学者将目光转向该信号通路中的其他靶点，Akt就是研究得最多的一个。由于Akt只是PI3K众多效应子中的一个，Akt抑制剂对癌细胞的选择性强于PI3K抑制剂，然而目前的数据显示，如同某些酪氨酸激酶抑制剂，Akt抑制剂也会导致严重的皮疹、高血糖。

Akt有Akt1、Akt2、Akt3三种亚型，Akt2是胰岛素信号必须的，但目前大多数Akt抑制剂都是pan-Akt，但最近报道的pan-Akt抑制剂GDC-0068只有暂时的、可逆的高血糖副作用。不过Akt抑制剂的高血糖副作用可能不需要太担心，我们可以通过降糖药二甲双胍来控制。

在研的Akt抑制剂有MK-2206 (phase I)、GSK690693 (failed?)、perifosine (failed?)、GDC-0068 (phase II)、AZD5363 (phase I/II)、GSK2141795 (phase II)。

5. 联合用药

传统靶向抗癌药研发需要首先确证单用时的有效性，但从初步的临床结果来看，PI3K-AKT-mTOR抑制剂产生显著、持续的应答很难。对于PI3K-AKT-mTOR抑制剂，在药效学、耐受剂量确定后就应该尽早启动联合用药试验，寻找1+1=3效应。

例如BOLERO-2试验评价了依维莫司+依西美坦治疗晚期乳腺癌，无进展生存期由3.2个月延长至7.4个月。目前研究的PI3K–AKT–mTOR抑制剂联合用药方案包括EGFR抑制剂、HER2抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、JAK2抑制剂、B-Raf抑制剂、MEK抑制剂、BET抑制剂、PARP抑制剂、雄激素受体拮抗剂、芳香化酶抑制剂等。

Development of PI3K inhibitors: lessons learned from early clinical trials

Jordi Rodon, Rodrigo Dienstmann, Violeta Serra and Josep Tabernero

Abstract | The phosphatidylinositol 3‑kinase (PI3K) pathway has an important role in cell metabolism, growth, migration, survival and angiogenesis. Drug development aimed at targetable genetic aberrations in the PI3K/AKT/mTOR pathway has been fomented by observations that alterations in this pathway induce tumour formation and that inappropriate PI3K signalling is a frequent occurrence in human cancer. Many of the agents developed have been evaluated in early stage clinical trials. This Review focuses on early clinical and translational data related to inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway, as these data will likely guide the further clinical development of such agents. We review data from those trials, delineating the safety profile of
the agents—whether observed sequelae could be mechanism-based or off-target effects—and drug efficacy. We describe predictive biomarkers explored in clinical trials and preclinical mechanisms of resistance. We also discuss key unresolved translational questions related to the clinical development of inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway and propose designs for biomarker-driven trials to address those issues.

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2014-3-4 02:39 上传

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PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities

David A. Fruman1 and Christian Rommel

Abstract | The central role of phosphoinositide 3‑kinase (PI3K) activation in tumour cell biology has prompted a sizeable effort to target PI3K and/or downstream kinases such as AKT and mammalian target of rapamycin (mTOR) in cancer. However, emerging clinical data show limited single-agent activity of inhibitors targeting PI3K, AKT or mTOR at tolerated doses. One exception is the response to PI3Kδ inhibitors in chronic lymphocytic
leukaemia, where a combination of cell-intrinsic and -extrinsic activities drive efficacy. Here, we review key challenges and opportunities for the clinical development of inhibitors targeting the PI3K–AKT–mTOR pathway. Through a greater focus on patient selection, increased understanding of immune modulation and strategic application of rational combinations, it should be possible to realize the potential of this promising class of targeted anticancer agents.

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2014-3-4 02:40 上传

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好文章，拜读。

估计是单药效果很差，恒瑞已经停了PI3K/mTOR双重抑制剂乌咪德吉，但是强调该药可与 EGF、VEGF 等靶向药物联用。

Idelalisib上市，是否能适用于所有PI3K扩增呢？

7月23日，美国FDA批准了吉利德科学Idelalisib（商品名：Zydelig）的三个适应症：和利妥昔单抗（Rituxan）联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。

FDA批准Idelalisib和利妥昔单抗复方治疗CLL是基于一个积极的国际、多中心、随机和安慰剂对照的三期临床实验（Study 116）结果。该临床实验招募了220位复发性的，但适用利妥昔单抗治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。其中一半患者每天口服两次，每次150毫克的idelalisib加利妥昔单抗（N=110），另一半采用利妥昔单抗和安慰剂（n=110）治疗。利妥昔单抗一共给药8次，第一次静脉注射375毫克/平米，随后每两周500毫克/平米输液3次和每4周500毫克/平米共输液4次。一级实验终点是无进展生存期（PFS），由一个独立的评审委员会（IRC）裁定。在平均给药5个月后，安慰剂/利妥昔单抗对照组无进展生存期的中位数为5.5个月，而idelalisib/利妥昔单抗治疗组因疗效明显而没有达到无进展生存期的中位数。因此，该临床实验被提前终止，对照组的患者被转换到治疗组。Idelalisib和利妥昔单抗联合用药组和对照组相比的总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）分别延长了72%和82%。

Idelalisib单药的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。该临床实验招募了123位复发性的“惰性”非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。病人每天接受两次，每次150毫克idelalisib治疗，一级实验终点是总应答率（ORR），二级实验终点是应答时间和无进展生存期。其中FL和SLL患者的总应答率分别为54%和58%。后者应答时间的中位数为11.9个月。这个结果和标准疗法的通常疗效相比相当或更好。

Idelalisib伴有一个黑框警告：提醒患者和保健人员idelalisib常常伴有肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用。其中发生率大于20%的不良反应有腹泻、发热、乏力、恶心、咳嗽、肺炎、腹痛、寒战和皮疹等。发生率大于30%的不良反应还有中性粒细胞减少、高甘油三酯血症、高血糖、ALT和AST值升高等。

Idelalisib是吉利德科学独具慧眼，继收购Sovaldi之后又一个成功的新药开发典范。尤其idelalisib的疗效是通过调节免疫系统，本身并不直接抑制肿瘤的生长，而且早期临床结果也并不令人过目难忘。正因为此，Idelalisib的早期开发充满了艰辛，Mike Gallatin经过了20次失败，才在第21次终于说服了Frazier Healthcare投资了这个被ICOS放在架子上数年的实验药。后来，Frazier Healthcare的2600万美元投资在短短3年之内增值到6亿美元

Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移（trafficking）起着关键作用。Idelalisib的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地CLL市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为CLL市场不久将攀升到90亿美元。

听说美国一家大学有个研究报告，多吉美瑞格这类药联合pi3k类有延缓耐药的作用，有人见过这个报告吗

很全，谢谢

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