PD-1和CTLA-4抗体相关副作用处理

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见到越来越多的病友使用PD-1的过程中出现了各种各样的副作用，有的副作用其实并不严重，不过因为医生可能对PD-1的副作用及其机制不够了解而采取诸如抗生素之类的错误处理方法，导致小的副作用拖延至威胁生命，所以再发一次PD-1和CTLA-4抗体相关副作用处理，希望能给各位病友帮上些忙。当使用PD-1和CTLA-4抗体出现副作用时，应该积极和医生沟通说明情况，判断是抗体造成的副作用还是其他原因造成的，然后对症处理。

以PD-1和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗给肿瘤患者带来了新的希望，他们不同于传统的放化疗和手术治疗，是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，这些副作用称为免疫相关的副作用（irAEs）。

根据临床试验结果，PD-1和CTLA-4抗体的副作用会在皮肤、肠道、肝脏、内分泌和其他组织器官中体现，使用类固醇类激素、TNF-alfa抗体和霉酚酸酯等免疫抑制剂可以有效缓解。本文总结了一下CTLA-4和PD-1常见的副作用和处理方法。

注意：这些副作用的数据和处理方法，大部分是根据黑色素瘤的临床总结的，但对其他的肿瘤也具有参考意义。

由于内容较多，我们分两期呈献给大家，请持续关注。

典型的副作用和处理方法

皮疹和对粘膜的刺激

CTLA-4和PD-1抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。接受CTLA-4抗体（Yervoy）治疗的患者中，有50%会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生；还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特(Sweet)综合征；也可能会发生白癜风（白斑），这种白斑可能会发生在使用抗体几个月之后。

对于这类皮疹，可以使用局部含有类固醇的软膏（霜，乳剂）处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl）治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯-约翰逊综合征（一种罕见病，很少有报道，症状表现为皮肤出现大疱，多形性皮疹，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤），考虑永久停药，并且住院治疗。

PD-1和PD-L1抗体会造成皮肤和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎症和口干。在一个PD-1抗体的一期临床中，6.3%的患者发生口干的副作用，还有一例三级副作用。用含有类固醇激素的药物冲洗（Oralcorticosteroid rinses 没搞清楚这是啥意思，问问医生吧！）或者服用利多卡因（lidocaine）可以有效缓解症状。出现这些症状的患者可能会同时使用其他的抑制剂处理别的副作用，因此，口腔的念珠菌感染也得防。

腹泻和结肠炎

腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PD-L1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的。腹泻是上厕所的次数比较多；结炎是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用Yervoy治疗黑色素瘤的时候，会有30%的患者发生腹泻，10%的发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，不会更早。

PD-1/PD-L1抗体造成的腹泻和结肠炎的副作用的概率比CTLA-4低得多，大概1%到2%。有报道指出，用CTLA-4抗体治疗产生比较明显腹泻和结肠炎的患者，在使用PD-1抗体治疗后并没有引起腹泻和结肠炎的复发，这从侧面说明了PD-1抗体比CTLA-4抗体安全。

如果患者发生轻度腹泻，先考虑其他可能会导致腹泻的因素，比如细菌和病毒感染。一些临床人员发现，美国饮食协会的结肠炎推荐饮食（想了解的患者可自行百度）和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，则需要口服或注射类固醇激素。

若口服不能缓解症状，则需住院静脉注射类固醇激素，以保持电解质平衡。如果静脉注射也不能缓解（最高2mg/kg的甲强龙也控制不住），考虑使用英利昔单抗（类克）5mg/kg，2周一次。之所以用类克，是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。发生肠炎的概率很小，但肠炎会导致肠穿孔，所以需要肠镜确认。

不幸的是，目前尚无手段预防腹泻发生。临床发现使用缓释的布地奈德（budesonide）并没有太大帮助。不过，有报道发现布地奈德在治疗轻度非感染性的腹泻中有作用，这里的轻度非感染性腹泻指的是：腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重，这种情况可以考虑布地奈德。

肝毒性

肝炎是指ALT和AST的升高，也包括总胆红素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗体偶尔会产生肝炎。大部分患者的发生肝炎时并没有明显的症状，少数会伴有发烧反应。使用CTLA-4抗体治疗时，不同的临床试验报道的ALT和AST升高的患者比例是不一样的，不过，一般情况下都会低于10%。在PD-1的大型临床试验中，肝炎的发生率一般在5%以下，三到四级的严重副作用非常罕见。

肝炎的发生时间大部分集中在使用抗体之后8-12周，比这提前或者滞后发生的患者也有。影像一般不能检查肝炎副作用，如果肝炎非常严重，通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。

在每次使用Yervoy之前，都应该检测肝功（转氨酶和胆红素）。如果ALT和AST发生异常，首先确定这个异常是不是病毒因素或者其他药物的副作用引起的。与治疗其他irAEs一样，排除了其他因素之后，可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下，类固醇是没用的，这时候就要考虑使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗（antithymocyteglobulin therapy）。与腹泻和结肠炎的副作用不一样，肝炎病人不能使用英利昔单抗（infliximab），因为它有肝毒性。肝炎副作用可能会持续一段时间，需要延长或者持续使用类固醇激素，慢慢减量，直到最后停止使用。如有需要，还得使用其他的免疫抑制剂。

关于肝炎的副作用，我们补充一个处理办法小结，下图是一位患者翻译的Opdivo肝炎副作用处理方法，简单易懂。

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内分泌失调

使用PD-1和CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率能达到10%。

当怀疑是垂体炎时，全部或部分由垂体释放的激素会减少，包括促肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素(TSH)，促卵泡激素，黄体生成素，生长激素，催乳素。通常情况下，垂体炎的诊断是通过临床症状，比如疲劳和头痛，影像学表现（垂体增强和增大），以及垂体功能障碍的生化证据（ACTH和TSH降低）来确定。垂体炎的生化指标不同于原发性肾上腺功能障碍（低皮质醇或不当的皮质醇刺激试验；高ACTH）和原发性甲状腺功能减退症（低的游离T和高的TSH）。

当怀疑是垂体炎时，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素（每天1mg/kg强的松）能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退（用左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退（用氢化可的松治疗，通常早晨20mg，晚上10mg）。垂体炎的免疫学机制是未知的，不过它们可能是因为免疫系统产生针对垂体腺的抗体，进而激活补体。

由于在每次使用ipilimumab前都要求监控甲状腺功能（TSH），所以患者的甲状腺异常（甲亢或者甲状腺功能减退）经常归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时，务必区分原发性甲状腺功能减退症（低游离T4和高TSH）和垂体炎，垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症（低游离T4和低TSH）的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。

最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱，临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱,如高钾血症和低钠血症。此时，需要静脉注射类固醇激素并立即住院。需咨询内分泌专家，积极补水，并评估脓毒症。

用PD-1/PD-L1而发生内分泌失调的频率是未知的，不过可能会与使用CTLA-4的不一样。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中，垂体炎很少发生。甲状腺问题的也仅在少于10%的患者中发现，但也有很严重的病例。使用PD-1/PD-L1与使用CTLA-4产生的内分泌失调的治疗方案是类似的。

较少累及的器官

肺

一些使用CTLA-4抗体Yervoy的患者出现了肺部炎症，其中有结节病、组织炎性肺炎。使用PD-1的患者亦会有肺部炎症（小于10%），在早期的实验中偶尔会发生致命的后果。在任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行影像评估。在中度至严重的情况下，应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下，治疗应使用高剂量皮质类固醇激素，如静脉注射2mg／kg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂，比如英利昔单抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和环磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。

关于肺炎的副作用，我们以前写过一篇文章专门介绍，详细链接在：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 73e&scene=18#rd

谨记：肺炎一旦发生会很麻烦，一旦咳嗽加重，赶紧去呼吸科请医生帮忙处理，排除感染之后，使用激素处理，具体处理办法如下：

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眼睛

CTLA-4阻断会造成眼部感染。这些包括结膜炎，巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下，发病率是1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生，进行局部的激素治疗，比如1%的醋酸泼尼松龙（1% prednisolone acetateSuspension）。口服激素能用于一些严重的情况（3级或者比较顽固的病例）。PD-1/PD-L1阻断对于眼部的毒性没有详细描述，很有可能是因其属于比较罕见的副作用。

肾

一些报告描述了使用CTLA-4抗体的患者出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理分析描述了几种不同的病理过程，其中有包括急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。用PD-1或者CTLA-4与PD-1联用都有类似的肾功能不全的报告。而这些患者据说是间质性肾炎，并且对类固醇有反应。

胰腺

不推荐常规检测无症状患者的淀粉酶和脂肪酶值。当临床怀疑胰腺炎时，应去检测淀粉酶和脂肪酶，因为与免疫相关的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻断疗法中出现过。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中，出现率比较高的无症状淀粉酶与脂肪酶升高并无确定的临床意义，因为这些患者并未达到胰腺炎的诊断标准。

神经系统综合征

使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现过一例吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barresyndrome）在术后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样，皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。

血液综合征

在使用CTLA-4的患者中有报道过问题：红细胞再生障碍性贫血，嗜中性白血球减少症，获得性血友病和白小板的减少。就像上面描述的许多irAEs一样，标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。在一些病例中，骨髓活检是必要的，特别是在诊断不明确的时候。

PD-1和CTLA-4联用的副作用

由于CTLA-4与PD-1的阻断作用机制并不相同，所以有研究CTLA-4与PD-1联用于治疗不同的肿瘤。已经发表的研究是Yervoy联用Opdivo治疗晚期黑色素瘤。3级治疗相关不良事件的发生率是50%，相对单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在这个实验中，很多3级irAEs是无症状的，其中较高比率患者是脂肪酶的无症状升高（超过10%），其中没有一个发生胰腺炎。联用所产生的毒性都在单用中出现过。Ipilimumab+nivolumab在其它种类的晚期恶性肿瘤患者可能会出现不同的安全问题，目前这种联用在积极研究中。

免疫检查点抑制抗体联用靶向

得益于致癌蛋白的发现及对它的抑制，许多肿瘤的治疗方案已经获得了很大的改善。其中一个重大进展是针对黑色素瘤患者的BRAF突变和有丝分裂原活化蛋白（MAP）的激酶通路。

临床数据表明，RAF抑制剂可以带来积极的免疫效果。抑制BRAF突变的靶向疗法与免疫检查点阻断抗体联用的探索非常有意义。不过这两者联用的安全性才刚刚开始探索。在仅有的一个前瞻性研究中表明，vemurafenib（一种BRAF抑制剂）与Yervoy的联用伴随较多患者产生3级的转氨酶升高，需要停止用药。皮疹也是联用带来的一个重要问题，联用产生皮疹与完成Yervoy治疗后使用vemurafenib产生皮疹是一样的。

联用的RAF抑制剂的不同，irAEs的表现也可能会不一样。在一个单独的I期研究中，dabrafenib联合Yervoy并没有产生重大安全事件。而Yervoy与dabrafenib和trametinib的三联用的安全性会比较有问题，因为有一些患者有严重的穿孔性结肠炎。

关于和靶向药联用产生的副作用的表现和处理需要更多的临床试验探索，剂量以及使用顺序等可能会对这类联用治疗的安全性和有效性起到至关重要的作用。PD-1/PD-L1抗体与靶向药联用产生的副作用可能会低于与Yervoy与靶向药的联用，不过这也是在探索中的研究。

Yervoy与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的联用

现在尚无数据表明GM-CSF能够用于防止或者治疗irAEs。尽管如此，初步的临床实验数据表明与能分泌GM-CSF的肿瘤疫苗联用会提高CTLA-4抗体的效果，所以GM-CSF与PD-1或者CTLA-4的联用可能会让患者受益更多。一个GM-CSF与Yervoy联用于晚期恶黑患者的二期临床实验（Yervoy 10mg/kg+GM-CSF与Yervoy 10mg/kg单用）表明联用在延长生存期以及副作用方面都优于Yervoy10mg/kg单用。

尚不清楚为什么连用GM-CSF会降低副作用，有研究发现GM-CSF与肠道炎症疾病的发病有关。还不能确定GM-CSF和Yervoy 在3 mg/kg的浓度中联用还会降低副作用（前面的试验是10mg/kg的浓度）。使用Yervoy的患者是否需要常规使用GM-CSF，还需要更多研究才能探明。

免疫抑制的使用和机会性感染

产生副作用的患者需要长时间的试验免疫抑制剂，患者可能会产生不常见的或者机会性感染。曾有这类感染病例发生的相关报道，比如曲霉性肺炎，但是这些机会性感染的发生率仍然是未知的。对于每天使用20mg强的松（prednisone）治疗至少4周的病人，复方新诺明（cotrimoxazole,Atovaquone）、美普龙（atovaquone）或者潘他米丁（pentamidine）可用于杰氏肺囊虫肺炎的预防。此推荐来源于National Comprehensive Cancer关于防止癌症相关感染的网络指引（2B类推荐）。但是，这种预防措施的具体效果还不清楚，只是推荐。

免疫相关不良事件的发生以及治疗效果之间的关系

检查点阻断抗体的效果和irAEs(免疫相关不良事件)的发生率是否相关存在争议。患者能够从检查点阻断抗体获益却可能不会发生irAEs(免疫相关不良事件)。任何PD-1/PD-L1的阻断与irAEs(免疫相关不良事件)之间的关联都很难明确，因为标志性的irAEs(免疫相关不良事件)的发生率比较低。

免疫抑制剂对自身免疫疾病的患者的安全性

免疫抑制剂对有非相关的自身免疫障碍（比如：类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮）的患者来说，它的安全性是未知的。CTLA-4 和PD-1都有维持免疫动态平衡的功能，理论上阻断这些受体会加重自身免疫疾病。临床前的实验模型发现阻断CTLA-4会造成自身免疫类疾病加重。因为有自身免疫疾病的患者并不能参加免疫抑制抗体的临床试验，所以对这类患者的安全性需要更进一步的研究。据说一些有自身免疫疾病的患者安全地使用过Yervoy，不过有一个多发性硬化的患者在接受Yervoy治疗后症状恶化。为了让危及生命的有自身免疫病的肿瘤患者能够从这些免疫治疗中获益，医生应该跟这类患者做详细的讲解及讨论，充分告知患者潜在的获益及风险。

总结

免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已经对许多种恶性肿瘤的晚期患者有很好的效果。这些治疗会伴随典型但短暂的免疫相关的副作用（irAEs），这些irAEs有时候是严重并且致命的。快速识别这些副作用并且及时启动系统的免疫抑制剂的使用能够提高治疗的有效率，而且不会影响检查点抑制剂的效果。虽然未有前瞻性的数据来推荐最佳的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床经验中总结。检查点抑制剂大量的临床经验能够帮助我们完善知识并且能够更好地处理irAEs，并尽可能发挥这个疗法的最大疗效。

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努力向前 · 发表于 2016-4-23 23:21:01

深度解析PD-1和CTLA-4连用的效果生物3152015-07-08 13:53:34患者数据问题[url=]阅读(855)[/url]评论(0)

声明：本文由入驻搜狐公众平台的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。举报

　　2011年，FDA批准了CTLA-4抗体（易普，依匹，Ipilimumab，[url=]Yervoy[/url]）用于治疗转移的黑色素瘤患者；2014年，FDA批准PD-1抗体用于治疗CTLA-4无效的晚期黑色素瘤患者。因为CTLA-4和PD-1抗体的机制不太一样，二者合用的效果非常让人期待。目前，二者在黑色素瘤上的连用数据已经公布挺多，我们一起来看个究竟；在非小细胞肺癌上的一期数据公布了一些，效果好得无法直视。另外，据患者透露，国内有医院已经进行过二者连用的相关治疗，至少有三名患者接受，结果，都因为副作用太强没有按照既定计划完成治疗（PS：只是未完成治疗，不代表无效）。国内也有一些患者想连用二者，看了这些数据，或许对大家做决定有点帮助。

　　2013年6月2号的[url=]《新英格兰医学杂志》[/url]公布了[url=]Opdivo[/url]（BMS的PD-1抗体）和Yervoy（BMS的CTLA-4抗体）连用治疗黑色素瘤的临床数据。招募了53名患者进行联合用药，策略是：不同浓度的Opdivo和Yervoy联合用药（共有四个浓度，具体如下表），每三周一次，进行四次；然后，单独进行Opdivo治疗，每三周一次，进行四次；对于已经控制住的患者（个人理解为副作用不大，患者状态也比较好，病情稳定/无进展/缩小），继续进行Opdivo和Yervoy联合用药，每12周一次，最多进行8次。

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　　结果入上图：联合治疗（不管剂量）总的1年和2年生存率是82%和75%；17%的患者完全缓解；36周之后，42%的患者肿瘤减少80%；BRAF突变对结果无影响；3到4级副作用高达53%。不得不说效果太惊艳，不忍直视，不过副作用也不小。这次临床也选出了一个合适的组合浓度，于是就有了下面的结果。

　　2015年的4月20号《新英格兰医学杂志》公布了BMS的Opdivo和[url=]Yervoy[/url]的第二次的联合用药的临床数据，招募了142名之前未经治疗的转移的黑色素瘤患者，。实验方案是：Yervoy 3mg/kg+Opdivo1mg/kg或者安慰剂，三周一次，治疗四次；然后，Opdivo3mg/kg或者安慰剂，两周一次，直到病情控制或者出现不能继续的副作用。效果实在太惊艳：BRAF突变与否不影响结果；BRAF不突变的患者中，连用组的ORR是61%，CR是22% VS Yervoy单用组的ORR是11%，CR是0；三到四级副作用连用组是54% VS Yervoy单用是24%；

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　　这是统计的患者的肿瘤大小情况，连用组的患者肿瘤平均缩小68%，给这个数据跪了。这个Yervoy组的效果太差。

　　5月31号，新英格兰又公布了一个数据，招募了945名患者，比较了Yervoy单用、Opdivo单用和二者连用的临床效果。策略是：Opdivo单用组3mg/kg，每两周一次；Yervoy单用组3mk/kg，三周一次，用四次；连用组是1mg/kg Opdivo+ 3mg/kg Yervoy，三周一次，用四次，然后3mg/kg的Opdivo 两周一次。数据：连用组PFS是11.5个月，Yervoy是2.9个月，Opdivo是6.9个月；PDL1阳性的患者，连用组的PFS是14个月；PDL1阴性的患者中，连用的PFS是11.2，个月，Opdivo组是5.3个月；三到四级的副作用，连用组是55%，Opdivo组是16.3%，Yervoy是27.3%。等待生存率的数据。

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　　从肿瘤缩小的程度来看，Opdivo单用缩小34%，连用缩小51%，Yervoy缩小6%，连用比任何的单用效果都要好；但是，考虑到副作用的情况，连用还是只有Opdivo是个值得权衡的问题，尤其是当患者的身体情况不好的时候。

　　以上都是黑色素瘤的临床，下面看一个非小细胞肺癌的小样本的临床。

　　今年的ASCO公布了MERK的Keytruda和Yervoy连用治疗NSCLC的一期数据，共招募11名患者，都是3B期或是4期，患者接受不同浓度的Keytruda（10mg/kg或2mg/kg）和Yervoy（3mg/kg或1mg/kg）治疗，三周一次，进行四次；之后进行Keytruda单药治疗。在15个能评估时数据的患者中，10个发生了副作用，没有致死的副作用。2个三级皮疹副作用；2级副作用包括腹泻、呕吐、食欲减退、体重减轻、脱水等。效果太惊艳，提供了11名患者的数据：按照完全缓解+部分缓解+病情稳定6周算，100%的患者能够达到这个标准。还有一个重要的点：从数据来看2mg/kg的Keytruda和1mg/kg的Yervoy的效果也很好，但是这个样本太小，希望患者多的时候这样的剂量副作用也会小点，而且这个剂量会相对便宜。

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　　下面是我们想看到的而且貌似正在发生的事情，正能量：目前以PD-1抗体为首的肿瘤免疫治疗正在以前所未有的姿态改变整个肿瘤治疗的格局，尤其是晚期的癌症患者，现在是PD-1单用针对各种癌症的临床试验阶段；同时，PD-1和各种其他的现有的治疗手段的连用的临床也在进行中，接下来的很长一段时间大家估计都会被各种数据砸晕，clinictrial网站上关于PD-1的临床有100多。希望是大大的，也希望广大患者早日康复，我们生物315也在努力，希望能帮到大家，少走弯路。

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　　这是一张PD-1和CTLA-4连用的效果想象图，根据的是黑色素瘤的数据。最下面的是CTLA-4单用的效果，20%的患者可以长期生存；中间的是PD-1单用的效果，希望40%的患者可以长期生存；最上面是二者连用的效果，希望可以突破60%。这个图感觉是目前黑色素瘤治疗的缩影，但是，我们相信针对于其他肿瘤也是很有希望的。图中的CTLA-4可以换成其他的疗法，甚至加更多的疗法连用，因为还有CAR-T、TIL等技术也都在发展，还可以联合各种靶向和化疗药。

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