【1057】【ASCO 2016】肺癌进展盘点：老靶新靶齐聚首----ALK+ROS篇

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昨天我们已近对肺癌靶向治疗中最经典的位点EGFR--进行了盘点，那么今天我们紧接着对ALK与ROS1位点在今年ASCO上的进展进行盘点
ALK重排，ALK靶点绝对算是“重磅药弹”，新药研究成绩斐然。

（一）Alectinib一线J-ALEX研究结果报道（摘要号9008）

J-ALEX研究是Alectinib对比Crizotinib在ALK阳性晚期NSCLC患者的头对头比较。2013年11月-2015年8月，日本41个中心共入组207例患者。其中Alectinib组103例，Crizotinib组104例。独立评估委员会评价的Alectinib组和Crizotinib组的ORR分别为91.6%和78.9%；中位PFS分别为未达到（95%CI：20.3-未达到）和10.2m（95%CI：8.2-12.0）（HR＝0.34；99.6826% CI：0.17-0.70）。在预先设定的中期评估中，因为已经看到了Alectinib绝对的优势，独立评审建议提前终止trial并且释放数据。据估计，ALC的PFS可能超过24.3m，研究者认为Alectinib有潜力冲进ALK阳性患者的标准一线治疗。附两组PFS对比。

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（二）二代ALK抑制剂Brigatinib （摘要号Abstract 9007）

Brigatinib的II期研究ALTA，入组crizoitnib耐药，未接受其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC，分两个剂量组：90 mg qd（A组）或90 mg qd 7天后180 mg qd（B组）。入组222名患者入组（A/B组，n=112/n=110）。两组的ORR分别为45%和54%；中位PFS分别获得了9.2个月和12.9个月的，对比之前Ceritinib（mPFS，6.9m）和Alectinib（mPFS，8.9m）用于Crizotinib耐药患者中的数据，Brigatinib似乎更优。值得期待的是，Brigatinib（180mg）对比Crizotinib用于初治晚期ALK+NSCLC患者一线治疗的III期研究ALTA-1L已经启动。附ORR和PFS图。

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（三）三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC的剂量爬坡研究（摘要号9009）

Lorlatinib相比现有的ALK抑制剂，其潜在的优势在于对G1202R突变患者同样有效（而其他的ALK抑制剂均不能克服由G1202R突变引发的耐药）。

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这是一个I期的剂量爬坡研究，入组了初治或ALK／ROS1抑制剂耐药后的患者（ALK阳性患者41例；ROS1阳性患者12例），多数患者既往接受过1或2线及以上的TKI治疗，结果显示，lorlatinib对ALK＋脑转移的患者显示了很好的疗效（ORR为31%）；对G1202R突变也显示了很好的疗效。

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对于ROS1阳性的患者，也显示出很好的疗效。
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在lorlatinib 100mg qd剂量组时，进行患者血浆和脑脊液药物浓度对比，发现lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高。
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剂量爬坡研究确定了lorlatinib 100mg qd可以耐受，Ⅱ期研究正在进行中。

（四）PROFILE 1029 crizotinib在东亚人群中的研究（摘要号9058）

PROFILE 1029是crizotinib在东亚人群中进行的III期临床研究，在ALK阳性非鳞NSCLC患者中比较克唑替尼与培美曲塞/铂类的疗效和安全性。上海胸科医院的陆舜教授在会议上报告该研究的结果，两组中位PFS期分别为11.1、6.8个月（HR 0.40），验证了PROFILE 1014的研究结果，证实一线克唑替尼对于亚洲患者同样可延长PFS期。

＊点评：

自2007年起不到10年的时间，从发现ALK重排靶点，到目前已经获批3个靶向药物，晚期ALK阳性NSCLC患者的OS可以延长到4年多，这速度着实惊人。除了目前已经获批的3个ALK-TKI （Crizotinib，Ceritinib，Alectinib）,加上两个在研新药（二代ALK抑制剂Brigatinib和三代ALK抑制剂Lorlatinib），ALK家族可谓非常兴旺。一个个新药在给我们带来惊喜的同时，也给ALK患者的全程管理带来了很多新思考，临床意思应该如何合理的“排兵布阵”，才能使得这些药物各尽其用，给患者带来最大获益。选择太多，着实让人眼花缭乱，一起来看看在本次ASCO大会Shirish Gadgeel教授给ALK研究的点评。

1. 如果一线用Crizotinib，耐药后，二线我们该选用何药？目前可供选择的药物有Ceritinib、Alectinib和Brigatinib（虽然还未获批上市，但从目前公布的数据来看，应该会很快获批），着实需要临床医生平衡药物的疗效、毒性和经济学（3药对比如下图）。

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1.     Crizotinib的一线地位是否会被挤掉？从 Alectinib的一线数据来看，似乎远超Crizotinib。如果从目前公布的数据来计算的话，Alectinib一个药可能就可以超过两药Crizotinib、Alectinib,但目前还只是J-Alex中期分析的结果，仍需等待更加成熟的数据。此外，还需要思考的问题是，如果一线用Alectinib，那么二线用药该如何选择呢？另外，Alectinib如此高昂的费用（$12500／月），患者能否承受的起呢？

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＊  EGFR／ALK小结

EGFR和ALK患者的全程管理

随着更多新一代药物的上市，无论是EGFR突变还是ALK重排的患者，目前临床医生都面临着如何制定合理的一线二线乃至三线用药的全局策略。当然，最终的目前是希望患者能获得OS的最大获益。在此前提下，再结合患者的疾病状态（如有无脑转移）和不同药物疗效、毒性、药品经济学和患者的支付能力等，制定出最合适的治疗策略。

我们真的需要这么多三代TKI吗？新药如何和首创药物的PK？

新一代的EGFR／ALK抑制剂的市场竞争也是以me-too/me-better药物开发为代表的，没有明显临床区分药物开发的一个缩影。以3代EGFR-TKI为例，其中比较成功的当属阿斯利康的osimertinib，开发时间很短，能找到的最早临床试验在2013年9月注册，也就是说从临床开发至上市花费不到2.5年的时间，在获得T790M阳性耐药患者的适应症后，目前正在努力进军一线。相比之下原本想与阿斯利康一决高下的Clovis就没那么幸运了。Rociletinib（CO-1686）在FDA要求下补充了有效性数据后，500mg和625mg的客观应答率分别仅为28%和34%。2016年6月2日，Clovis宣布终止CO-1686的临床开发，其状态也由Pre-registration变成了 Discontinued。两个同期药物CO-1686与AZD9291截然不同的命运不禁令人扼腕长叹。上面我们也介绍的很多正在开发的3代TKI，这些药物如何与首创药物进行PK呢，如果不能和其直接竞争，能否找到和首创产品的临床区分呢？差异化竞争真的很重要！另外，小编想说新药开发的终极目标：“满足未满足的临床需求”，我们期待更多药物开发能满足这些需求。

ROS1重排

除了上面介绍到的“Lorlatinib用于ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC的剂量爬坡研究”，在本次的ASCO会议上还有一项壁报讨论是关于ROS1重排的（摘要编号9022）。这是一项在东亚人群中评估克唑替尼治疗ROS1重排阳性晚期NSCLC患者的单臂的II期研究。入组了129例ROS1阳性的晚期NSCLC（采用RT-PCR法检测ROS1融合），克唑替尼的ORR为69%（95% CI: 61–77），中位PFS约为13个月。这是继2014年Alice Shaw （N Engl J Med 2014）报道了克唑替尼用于ROS1阳性患者的I期 PROFILE 1001研究之后，给ROS1阳性肺癌添加的又一新证据。且我们看到，这两个研究的结果非常相似，本研究也进一步确认了克唑替尼在东亚患者中的疗效。

MET 14外显子突变（摘要号108）

在2014年ASCO大会，报道了克唑替尼用于原发MET扩增晚期NSCLC的I期研究结果，产生了一些轰动但却并不十分显著，因为MET扩增作为EGFR-TKI的耐药机制以及被谈论了很多年。2015年，有关MET 14外显子突变的研究突然惊现好几篇大作（Cancer Discovery、JCO等），着实是一个惊喜（虽然此前，很多研究者都在探索MET扩增、过表达和突变的关系，但当时研究的突变位点并非MET 14外显子）。本次ASCO大会口头报告的这项研究是PROFILE 1001Ⅰ期试验的扩展队列，旨在MET 14外显子突变的晚期NSCLC中评估克唑替尼的安全性和疗效。研究入组了21例患者，给予克唑替尼250 mg bid治疗，18例可评价客观疗效的患者的ORR为44%（8/18）。16例病灶可评估的患者中，仅有1例同时合并MET 14外显子突变和MET扩增，该患者使用克唑替尼取得了PR的疗效。本研究提示突变克唑替尼用于MET 14外显子突变的晚期NSCLC有较好的疗效且耐受性良好，将进一步扩大入组，计划纳入50例患者。同时，研究者认为MET 14外显子是肺癌中一个可以被作用（actionable）的靶点，临床上应该常规筛查。附本研究中患者接受克唑替尼治疗的疗效图。

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此外，我们也注意到该研究在背景介绍中提到，西方非鳞NSCLC患者MET 14外显子突变率为3%~4%，肉瘤样肺癌中的突变率达20%~30%。而吴一龙教授团队近期在《胸部肿瘤学杂志》（JTO）的文章数据显示，我国人群中肺腺癌MET 14外显子突变发生率仅0.9%，提示MET 14外显子突变可能在东西方人群中存在种族差异。

首个小细胞肺癌（SCLC）靶向治疗药物－DDL-3（摘要号LBA8505）

Delta样蛋白3(DLL3)约在80%的SCLC和大细胞神经内分泌癌细胞表面上有表达，rovalpituzumab tesirine为人源DLL3-靶向抗体偶联毒素的二聚体复合物。本研究是该药在人体内的第一个研究设计，rovalpituzumab tesirin治疗剂量范围从0.05 mg/kg到0.8 mg/kg，治疗周期为每3周（Q3W）或每6周（Q6W）使用1次。研究共入组74例复发或难治性小细胞肺癌(SCLC)，在研究者进行的疗效评价中，可评估疗效的61例患者，ORR为18%；单独分析DLL3高表达的患者（≥50%肿瘤细胞表达），ORR可达39%。主要的不良反应为血小板下降（12%）、浆膜腔积液（11%）及皮肤反应（8%）。目前正在进行该药物用于SCLC的3线治疗的II期研究。

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＊点评：

10余年来，NSCLC的治疗已经发生了彻底的革命，而SCLC的治疗则依据停留在解放前。基因组学的研究发现，SCLC的基因谱异常复杂，很难找到有意义的单一驱动基因。而此项研究首次证实了靶向DLL3的抗体偶联药物（ADC）：rovalpituzumab tesirine在SCLC治疗中的有效性。同时研究发现，67%的SCLC DLL3高表达。也就是说大半的SCLC患者都有可能从这一靶向药物治疗中获益，的确是十足的惊喜，期待后续更多研究数据的验证。

谢谢借箭老师，先收藏了
还有 X-396  Entrectinib 的信息吗

感谢草船兄的分享

谢谢草船兄的分享

谢谢分享

请问您知道哪能买到Brigatinib吗？妈妈克已耐药，身体下滑的很快！