【1059】【干货分享】Best of ASCO 肺癌研究总结（一）

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（一）ALK靶点的夏天

J-ALEX研究：Alectinib与Crizotinib在ALK阳性晚期NSCLC患者的头对头比较
深度解读：广东省人民医院 周清教授

背景：ALK重排在东西方非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率相当，约为4-5%。ALK抑制剂克唑替尼是目前ALK阳性NSCLC的一线标准治疗。在未接受过ALK抑制剂治疗的患者中，克唑替尼治疗的PFS为10.9个月。克唑替尼作为首先被批准的ALK抑制剂，患者接受治疗后均会出现耐药，耐药的原因主要为继发性的ALK突变／扩增或中枢神经系统转移。

Alectinib是一个强效、高选择性、对CNS病灶有效，对ALK激酶曲突变有效的二代ALK抑制剂。

J-ALEX III期研究设计如下，需要注意的是， J-ALEX研究允许入组既往使用过≤1线系统性化疗的患者。与全球正在进行的ALEX研究不同，本研究采用的Alectinib 300mg bid 口服，而ALEX研究采用的是Alectinib 600mg bid 口服。


入组患者基线特征：两组脑转移患者比例不均衡，crizotinib组脑转移患者比例为27.9%，而Alectinib组仅为13.6%，相差1倍。



另外，在本次ASCO会议的研究结果报道上，与以往不同，本次的会议，均是先报道安全性之后再汇报次要研究终点，最后为主要研究终点（既往刚好相反）。

从下图安全性数据可以看到Alectinib的安全性是要优于crizotinib的（如crizotinib引发的视觉改变这一副作用上，Alectinib是明显更优的），但这是否与本研究采用的是Alectinib 300mg bid 口服这一较低剂量有关，之后的研究加大剂量副作用如何，还需要后续数据报道。



客观缓解率：可以看到Alectinib组肿瘤负荷下降幅度是非常大的。


两组无进展生存期对比，HR＝0.34，这是非常惊人的。


研究结论：研究达到了主要的研究终点，相比crizotinib，其PFS更优，且 Alectinib耐受性良好， 有望成为ALK阳性NSCLC新的一线治疗方案。


周清教授在研究最后提到，这一研究引发我们最关注的问题是，Alectinib能否用于一线？在ASCO大会上Shirish Gadgeel教授给本研究的点评中对这一问题的回答是“谨慎的YES”，因为目前还只是J-Alex中期分析的结果，仍需等待更加成熟的数据。此外，我们也看到ALK抑制剂家族极其庞大（Crizotinib，Ceritinib，Alectinib，Brigatinib，Lorlatinib）如夏花般绚烂，因此我们可以说ALK靶向正处于盛夏。


专家评述 解放军307医院  刘晓晴教授

ALK抑制剂——争霸 or 接力？

Crizotinib作为首个ALK抑制剂，在ALK阳性NSCLC一线治疗与化疗的头对头比较中（PROFILE 1014和1029研究），都显示出非常好的结果，对比化疗，可以降低50%以上的疾病进展风险。

在Crizotinib上市不到4年的时间，克服其耐药的两个二代ALK抑制剂（ceritinib和alectinib）先后上市，用于Crizotinib耐药的患者，亦显示出较好的疗效。



此外，三代的ALK抑制剂Lorlatinib的早期临床试验结果也在今年ASCO会议上报道，入组接受过1-2个ALK抑制剂治疗的患者，还能取得很好的ORR和PFS，绝对的傲视群雄。

这么多的ALK抑制剂，到底哪个更优？在EGFR-TKIs中，我们进行过二代和一代的对比，三代和一代的对比。J-ALEX研究为两个ALK抑制剂之间的对比研究。


研究结论如下：
Crizotinib在既往研究中表现出了良好的一致性！


J-ALEX研究达到了主要研究终点，alectinib有望成为ALK阳性NSCLC的一线治疗选择。


但是，我们也应该关注到J-ALEX研究的一线存在质疑的地方。


J-ALEX研究启示：



目前，值得期待的ALK抑制剂PK试验还有全球ALEX研究和Brigatinib与Crizotinib的头对头比较。


虽然目前ALK-TKIs家族成员非常多，但我们应注意到不同的TKI对针对ALK突变上是存在敏感性差异的。




后续ALK阳性患者的管理上，我们该如何排兵布阵是需要思考的问题：可能需要综合权衡不同药物的PFS，患者的耐药机制，有无合并脑转移，药物的安全性，费用和患者意愿等，进行最佳选择。

期待的是，将这次比赛变成一场完美的接力赛，而不是一场争霸赛。

（二）SCLC终于迎来了春天

今年的ASCO会议上，我们看到了关于SCLC非常重要的两项研究，分别为靶向DLL3的靶向治疗和免疫治疗。历经40年严冬，SCLC有望迎来春天。

Delta样蛋白3(DLL3)-靶向抗体偶联药物(ADC) rovalpituzumab tesirine (SC16LD6.5)用于复发或难治性小细胞肺癌(SCLC)的疗效和安全性分析
深度解读：广东省人民医院 周清教授

背景：尽管SCLC一线化疗能取得较高的ORR，但患者不可避免都会出现复发耐药。SCLC患者预后较差，过去40年中，患者的ORR, PFS 和OS并没有得到显著改善。托泊替康是唯一一个被FDA批准的SCLC二线用药，但疗效不佳，NCCN 和ESMO指南都鼓励患者参加临床试验或接受支持治疗。截至目前，SCLC未发现有意义的治疗靶点。Delta样蛋白3 （DLL3），有望成为神经内分泌肿瘤的新靶点。DLL3是一个非典型的抑制性Notch配体，由重要的神经内分泌转录因子ASCL1诱导产生，在80% 以上的SCLC和大细胞神经内分泌癌细胞表面异常表达，在肿瘤干细胞和肿瘤细胞表面都有表达，在正常成人组织细胞上不表达。DLL3非预后, 也不能预测化疗的疗效。Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T™, SC16LD6.5) 是一个DLL3-靶向的抗体偶联药物(ADC)。

研究设计：本研究是Rova-T™在人体内的第一个研究设计，该研究是一个经典但剂量爬坡研究，从最初但0.05mg／kg到之后确定0.3mg／kg作为II期研究的推荐剂量。


研究入组了74例复发耐药的SCLC，其中31%的患者对一线治疗反应为继发耐药。88%的入组患者有≥1%的肿瘤细胞表达DLL3；67%的患者有≥50%的肿瘤细胞表达DLL3。


安全性：1/3左右的患者有3＋度的不良事件，总体毒性可控，我们注意到血小板减少是最常见的3＋度AE，这一毒副作用会不会影响该药物的后续应用，值得关注。


疗效：在DLL3高表达的患者中，ORR为39%（高于后续报道的两个免疫检查点抑制剂联合应用ORR为23%）；临床获益率为89%，这是非常令人满意的结果。

不同DLL3表达水平与患者疗效的关系，我们从下面的瀑布图可以看到，高表达患者表现出更好的疗效。因此，可以说这个药物是一个非常好的靶向药物，既取得了非常好的疗效，同时又有非常好的疗效预测biomarker。


总生存分析：

DLL3高表达的患者中位OS为5.8个月，1年生存率为32%，这是非常不错的的数据，因为这些患者都是既往一线或二线化疗失败后的患者。因此，我可以说SCLC的春天终于来了。



专家评述 解放军307医院  刘晓晴教授

SCLC精准治疗——破晓之光

随着对SCLC驱动基因的了解，我们发现Notch信号通路是SCLC转化的潜在信号通路，而DLL3是Nothch信号的抑制因子。


DLL3在正常组织无表达，但在SCLC和其他神经内分泌肿瘤上高表达。DLL3是神经内分泌肿瘤的潜在新的治疗靶点。


抗体偶联药物（ADC）是由单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接器偶联而成，是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌药物。这类药物目前在很多其他瘤种的研究中都取得了很好的战绩（如乳腺癌的TDM-1），本研究中的药物ROVA－T是人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素组成。



早在1990s就开始有一些ADC，如N901-bR在SCLC中进行研发，但是疗效欠佳。




而本研究中的ROVA-T在I期研究中取得了很好的结果。对比传统SCLC三线化疗18%的ORR，DLL3高表达的患者接受三线ROVA-T，ORR可达50％，非常惊人。目前SCLC肺癌仍无标准的三线治疗，因此，ROVA-T有望成为SCLC的三线方案。SCLC的二线治疗的对比上，topotecan的试验中ORR为17%，而DLL3高表达的患者接受二线ROVA-T，ORR可达43％，也显示出很好的疗效。本研究中体现了ROVA-T的优势，如限制性靶向表达，用药途径简便，肿瘤中DLL3表达>=50％的肿瘤疗效更佳，在三线及多线治疗中具有较好的疗效。但我们也应该注意其缺点，血液学毒性，ORR提高并没有转化为PFS和OS的明显延长，原因是什么？另外，在DLL3高表达的患者，ROVA-T的疗效仍需要前瞻性的验证。

ROVA-T在今后需要关注的问题：




ROVA-T正在进行的II期临床研究。



（三）质子 vs 调强光子放疗

调强放疗（IMRT）对比3D被动散射质子放疗（3DPT）治疗局部晚期NSCLC的贝叶斯随机临床试验
深度解读：广东省人民医院 周清教授

该研究的特色之处在于，采用贝叶斯适应性随机（如果治疗效果存在差异，分配更多的患者进入更有效的治疗组，否则，患者按照同等机会分配进入任一组别）。本研究中，在同等放射剂量条件下，当患者同时满足IMRT和质子放疗的治疗前计划，才对患者进行随机。因此，本研究患者都经过了非常辅助的随机流程。满足随机的患者，还必须要同时满足保险同意，因为质子放疗的费用非常昂贵，如果患者的保险不能覆盖质子治疗，患者还是会被分配到调强组；如果患者本身不满意随机分配的结果，也可以换组。可以说这一研究设计并不是真正意义上的完全随机，受到经济和患者意愿的影响。虽然说这一研究设计兼顾了伦理和科学，但在过分强调伦理的时候，科学性将会有所折扣，这一研究设计可能也会影响到后续的研究结果。


研究流程图：随机的患者总计有26例被保险拒绝，8例患者期望质子治疗。

两组患者的基线特征均衡。


质子组患者的心脏照射剂量小于光子组。



但在肺的照射上，质子组目标区域剂量稍大（P＝0.071），更多的患者病灶接受更高剂量，同时受到30-80Gy剂量照射的正常肺组织也比调强放疗组多。



全部患者中20.7%的患者在12个月时治疗失败，调强放疗组15.6%，质子组24.6%；总体人群中的中位治疗失败时间为10.5个月。总体放射性肺炎发病率为8.7%，其中7.2%发生于调强放疗，11.0%发生于质子治疗。总体局部复发率为23.5%，其中22.8％发生于调强放疗，24.6％发生于3D质子治疗。全部人群中，出现局部复发的中位时间为13.0个月，调强放疗为12.7个月，3D质子治疗为13.4个月。

因为本研究的时间跨度较长（2009-2014年），而在这一过程中，放疗的技术得到了很大的发展，因此研究者以2011年9月为时间界点，分别分析了两个治疗组在这不同时间段的治疗疗效对比，发现两组患者都是有差别的。


两组患者OS对比无差异。


结论：同等剂量下，若治疗前标准剂量限制均可以满足的患者，接受调强放疗与3D质子放疗在局部治疗失败的对比上没有差异

本研究主要研究者在汇报的时候也提到，这仅仅是故事的开始，未来的研究可能会更加好的体现出质子放疗的优势。周清教授在解读中提及到，开展一个放疗的临床试验非常不容易，一方面，放疗技术的进展非常快，在研究不同阶段，我们的技术都可能处于一个不断优化的过程；此外，不同单位不同设备和操作人员，其操作过程无法做到完全的标准一致，这有别于我们一般的药物对比试验。这些可能是本研究得到一个阴性结果的原因。从理论层面来看，质子放疗还是有其优势的，如何将理论上的优势真正在临床实践中体现出来，还需要我们更多的实践。


专家评述 解放军307医院  刘晓晴教授

青梅煮酒论英雄——遥望质子与光子谁主沉浮？


刘教授在点评中提到，在对比质子和光子放射治疗时，我们首先应该明确质子放疗的原理：质子是氢原子去电子后带正电荷的粒子，氢原子通过加速器高能加速，成为穿透力很强的质子放射线。其具有较好的放射物理学性能：在射程终点处形成尖锐的剂量峰－布拉格峰。穿过靶病灶后剂量锐减，因此对正常周边组织的损伤很小。


对比光子，其具有更高的生物等效性（1.1倍），可以减少肺部接受放射的体积，从而减少毒副作用，如放射性肺炎等，提高了肿瘤的治疗剂量。早在2001年，FDA就已经批准了质子治疗，但是目前在临床应用还很少，主要原因在于价格昂贵。



今天汇报的这一研究是第一个在肺癌中进行的前瞻性随机试验，但该研究不是经典的RCT研究中的1:1随机，而是采用贝叶斯随机，综合主观和客观因素，也更好的保护了患者的利益。研究共入组225例患者，参与随机的患者181例，其余44例患者给予有益于患者病情的针对性治疗。


最终研究得到一个阴性结果，质子和光子并没有差别，可能的原因如下：1.更加符合伦理的设计，疗效会有所折扣；2.两组患者的基线不匹配；3.两种放疗技术不可比，质子组采用的是被动散射质子治疗，而不是3维调整技术，因此可能没有发挥质子治疗的最大优势。


目前质子治疗的局限性主要为技术仍不够成熟，价格昂贵，限制了其在临床的普及应用。


目前正在进行的4项III期临床试验（如下），值得期待。

未来质子治疗的方向：


以上三项研究，刘晓晴教授最后的总结为：

先收藏了，慢慢学习。

感谢草船兄的分享

谢谢你的分享！