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https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=19 N! g* }, G0 n
BRAF在肺癌中的突变频率约为2-4%,是一个潜在的治疗靶点。一项全球多中心单臂临床试验证实,达拉非尼在经治或未经治疗的BRAF V600E突变的肺癌病人中具有抗肿瘤活性,总应答率为33%,中位无进展生存期为5.5个月。5 _& Q% E8 U: `& }" ]
9 I' ^7 x+ V' A; r+ x! k肺癌中的BRAF突变频率大约为2-4%,其中约一半为BRAF V600E突变。BRAF突变病人具有独特的临床病理特征:以吸烟人群为主,预后欠佳,对含铂化疗方案反应率低。达拉非尼(dabrafenib)是BRAF V600E突变的一个选择性强效抑制剂,已被批准用于不可切除或转移性突变黑色素瘤的治疗。达拉非尼用于BRAF突变的NSCLC治疗仅局限于一些个案报道或回顾性分析, Lancet Oncology最近在线发表了一项全球多中心单臂II期临床试验(NCT01336634)的结果。- K' p- a4 z2 E) _7 S4 u, k) ?
; J+ W9 E0 H; F* X9 |3 m6 ]3 h* y4 x研究方案:5 ~+ m9 c: N. G% T3 L9 A
6 g3 d& s4 o7 g6 {2 v5 A该研究是一项多中心、非随机、开放的II期临床试验的一部分(另外的两组病例用于评价达拉非尼+曲美替尼的安全性和疗效), 纳入了北美、欧洲和亚洲在内的10个国家的病例。入组病例为经治或未经治疗的IV期转移性BRAF V600E阳性的NSCLC,每天两次口服达拉非尼150mg。
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' T) w! c6 E& G7 Z c主要结果:7 x- @% b# M* @
{- M+ y! U5 |+ y* P从2011年8月至2014年2月,共入组84例,其中有6例是接受达拉非尼为一线治疗方案。达拉非尼的中位治疗时间为4.6个月(IQR,1.8-11.1)。在78例经治的病例中,26例出现应答,总应答率为33%(见下图),中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI, 2.8-6.9),中位总生存期(OS)为12·7 个月(95% CI , 7·3–16·9)。6例初治的病例中,有4例达到PR,他们的PFS分别为4·5, 8·6, 11·0和16·6个月。$ e2 d% m1 Q4 T+ ?: R
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( O- h# C! {6 \9 \* v) _; \在治疗过中,45例(54%)出现了2级或以上的不良反应。最常见的3级或以上不良反应为皮肤鳞癌(12%)、基底细胞癌(5%)以及乏力(5%)。出现皮肤鳞癌的中位期是13.1周。有一位正在服用凝血因子Xa抑制剂的病例出现了颅内出血导致的死亡,并被认为是治疗药物相关的。; v. S9 [4 q; \
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研究结论:
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8 ?4 w' Z* z: }$ A% S8 x达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中具有的抗肿瘤活性,可诱导持续的临床应答。达拉非尼可作为这个治疗手段有限的肺癌人群的一个治疗选择。$ n$ H6 J5 N, V! V
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背景知识:
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7 H) B5 v4 u2 xRAS-RAF-MEK-ERK MAPK通路是最重要的经典癌症信号通路之一。BRAF是丝氨酸/苏氨酸激酶RAF家族的成员,结合到RAS并受其调控,直接活化MEK1/2,进一步磷酸化ERK1/2,见下图。BRAF突变可见于50%的黑色素瘤,45%的乳头状甲状腺癌,10%的结直肠癌和3%的肺癌。V600E突变的BRAF丝氨酸/苏氨酸结构域持续激活,可被达拉非尼和维罗非尼(vemurafenib)选择性抑制,两个药均已被批准黑色素瘤的治疗。0 T, ]# g; M& {' C- h
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(摘引自Nguyen-Ngoc等人. J Thorac Oncol.10)% B% A, Z- B5 X! N
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) O# R( g5 z+ b; _! G* H% jBRAF V600E抑制剂在NSCLC中的研究小结:
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既往BRAF V600E抑制剂治疗突变NSCLC的研究多为个案报道,小编现把除本研究外的队列研究或前瞻性研究小结如下表:1 j- Z y8 C) m6 H, ?6 N7 c
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; L" m" J& h$ p, A h0 k$ dLGX818是一个新型的BRAF抑制剂,NCT02109653试验是一个开放多中心单臂II期临床试验,评价其在化疗进展的BRAF V600E突变肺癌的安全性和疗效,但小编在ClinicalTrial.gov上查询后发现,该试验在开始前就撤回了注册。
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; ]/ Z3 B# E# ~" q# J" X另外,MEK抑制剂曲美替尼、PD0325901和CI-1040均BRAF V600E或非V600E突变的NSCLC临床前模型中显现出了抗肿瘤活性。本临床试验的另一部分病例正是研究BRAF抑制剂和MEK抑制剂联用的安全性和临床疗效。2 b1 K. z2 b4 N e
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/ r/ N4 T5 X6 n. U/ W- g责任编辑:king/ J! |9 W. U1 ~; V [$ q3 }" h
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主要参考文献:
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Dabrafenib in patients with BRAFV600E-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2016 Online6 J9 S2 A2 E8 t' n
3 I% d" [! B0 Z- u. L! QBRAF Alterations as Therapeutic Targets in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)' i% |% o( n9 v" L$ l }5 y
! C% {' f9 ~9 R" ]4 N7 j1 h8 N4 M
Targeted Therapy for Patients with BRAF-Mutant Lung Cancer. Results from the European EURAF Cohort. J Thorac Oncol.2015 Oct. 10(10)2 j6 }4 ^5 Z3 u: k5 {# H
5 n1 P" @* i a1 |, {$ L0 ?
VE-BASKET, a first-in-kind, phase II, histology-independent "basket" study of vemurafenib (VEM) in nonmelanoma solid tumors harboring BRAF V600 mutations (V600m). ASCO 20159 ^9 }4 K# T2 J( W
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