艾乐替尼：肺癌ALK重排患者的二线药物选择

目前肺癌在几乎所有国家都是五年生存率低的癌症，但是自从发现癌症是由不同基因突变导致之后事情发生了变化。比如：EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和泰瑞沙（9291）等靶向药物；C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也有不错的靶向药物；当然也还有没有对应出适合靶向药物的基因突变，得癌的原因也很不公平。
另外，还有一小部分（在中国占肺腺癌的9%）的ALK重排患者，可以吃效果更好的靶向药，有效率高，副作用更小，甚至有超出意料结果——肿瘤消失。
图一：中国肺癌患者基因突变靶点比例
艾乐替尼（Alectinib 也翻译阿雷替尼）是一种高效间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，在ALK阳性非小细胞肺癌I/II期临床试验中表现出良好的活性及安全性。在之前的一项II期试验后的三年后随访中显示，46例患者中有25例仍在接受艾乐替尼治疗。18例（39％）患者被确诊为疾病进展；中位PFS未达到（3年PFS率为62％; 95％CI，45-75）。之后在日本进行了代号为J-Alex的III期临床研究直接对艾乐替尼和克唑替尼（赛可瑞）的疗效和安全性进行比较。
方法： 此次研究的对象为接受化疗或化疗失败的未接受过ALK治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者。从2013年至2015年间进行，共招募207名患者，其中艾乐替尼组103人，克唑替尼组104人。患者随机接受300mg每天2次的艾乐替尼或250mg每天2次的克唑替尼，直至病情进展、出现不可接受的毒副作用或患者死亡。研究的主要终点是独立审查机构确定的无疾病进展生存期。
结果：
1、截止第二次中期分析，因缺乏有效性及副作用终止试验的患者人数，艾乐替尼组24人，克唑替尼组61人。
接受艾乐替尼治疗的效果明显比克唑替尼要好，截止2015年12月3号，艾乐替尼与克唑替尼的无疾病进展生存期HR风险比为0.344，[ 99.7%CI 0.17-0.71]， p<0.0001。中位无疾病进展生存期，克唑替尼组为10.2个月(8.2-12.0)，艾乐替尼中位生存期未到终点(95% CI 20.3-不估计)。
一线治疗、二线治疗接受艾乐替尼无疾病进展生存期都比接受克唑替尼的效果好，一线治疗风险值为0.31 [95% CI0·17–0·57]，二线治疗风险值为0.40 [95% CI0·19–0·87].。
预后病人或者处于IIIB 或 IV期病人用艾乐替尼的效果要比用克唑替尼效果要好，中位无疾病进展生存期长。预后风险值为0.55,[95% CI0·20–1.48]，IIIB或 IV期风险值为0.30,[95% CI0·18–0·52]。
2、3级以上的不良事件发生率，艾乐替尼低于克唑替尼。
3级以上的不良事件发生率，艾乐替尼相比克唑替尼的 3-4 级不良事件的发生率更低（27% vs 51%）。不良事件导致的治疗中断克唑替尼高于艾乐替尼组(74% vs 29%)，不良事件导致的终止研究克唑替尼高于艾乐替尼组(20% vs 9%)，试验中没有发生不良事件导致的患者死亡。
结论:
在这项一线ALK阳性非小细胞肺癌治疗研究中，艾乐替尼的效果较克唑替尼更为显著，不良事件发生率低。艾乐替尼组的试验剂量低于其日本以外地区的批准剂量，今后的ALEX试验将考虑艾乐替尼的剂量问题。
2015年12月，FDA已经批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐药的ALK融合的肺癌患者，目前艾乐替尼新加坡价格是150mg 224粒大约5.5万人民币价格不便宜。2016年，艾乐替尼已经提交了进入一线治疗的申请，FDA于9月授予艾乐替尼突破性疗法认定（BTD），但是截至到现在还没有结果。希望这个效果持久，同时副作用低的药物尽快获批。
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