INCB24360 (Epacadostat)IDO1抑制剂研究

2017年6月3日，Incyte公司在ASCO2017大会上公布了ECHO-202研究中晚期NSCLC患者接受epacadostat（IDO抑制剂）+pembrolizumab（PD-1抑制剂）治疗后的临床数据。结果显示，所有NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平）经epacadostat+pembrolizumab治疗后的客观应答率（ORR）为35%（14/40），其中完全应答5%（2/40），部分应答30%（12/40）。疾病控制率（DCR）达到63%（25/40）。在产生应答的14患者中，有71%（10/14）的患者在数据统计时仍保持应答，应答持续期8.9~76.6+周。Epacadostat + pembrolizumab最常见的治疗相关不良事件包括疲劳（28%），关节痛（17%），恶心（14%），食欲减退（10%），瘙痒（10%），红疹（10%）。发生率超过1%的3级以上治疗相关不良事件主要是脂肪酶升高（n=3），疲劳（n=2），红疹（n=2）。因为药物不良应答而中止治疗的患者比例为5%。安全性数据与之前的研究结果一致，也与ECHO-202研究中其他肿瘤患者队列的安全性结果一致，与pembrolizumab单药治疗的结果也一致。
IDO全名吲哚胺2，3双加氧酶（(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），是人体色氨酸代谢的限速酶，与PD-1一样，也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。
ECHO项目主要评估epacadostat联合其他药物在不同肿瘤类型患者中的疗效及安全性。目前正在进行的I期和II期研究主要评估epacadostat联合PD-1/PD-L1抑制剂对不同类型实体瘤和血液肿瘤的疗效和安全性，计划招募超过900例患者。ECHO-202研究(NCT02178722)主要评估epacadostat+ pembrolizumab在不同肿瘤类型患者中的疗效及安全性，未纳入之前接受过其他anti-PD1或anti-CTLA4疗法的患者。I期剂量递增研究（epacadostat 25， 50， 100mg +pembrolizumab 2 mg/kg 每3周1次，epacadostat 300 mg每日2次 + pembrolizumab 200mg 每3周1次）和I期剂量扩展研究（epacadostat50， 100， 300 mg 每日2次 +pembrolizumab 200 mg 每3周1次）的患者招募均已结束。(生物谷Bioon.com）

ACS Med Chem Lett. 2017 May 11; 8(5): 486–491.
Published online 2017 Mar 6. doi: 10.1021/acsmedchemlett.6b00391
INCB24360 (Epacadostat), a Highly Potentand Selective Indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) Inhibitor forImmuno-oncology

标题：INCB24360 (Epacadostat)一个高潜力和选择性吲哚胺2，3双加氧酶IDO免疫肿瘤抑制剂
摘要：一种以数据为中心的药物化学方法带来了一种有效的、选择性的IDO1抑制剂4f，INCB24360(epacadostat)的发明。INCB24360的分子结构包含了一些以前不为人知的或未被充分利用的药物物质，包括羟胺、呋咱、溴化物和磺酰胺。这些单一半结构基团结合在一起构成一个复合物，并非属于“药物类”范围。尽管如此，体外的ADME数据与所有样本(老鼠、狗、猴子)中观察到的良好的细胞渗透率和口服生物利用率一致。在4f小分子晶体结构中观察到广泛的分子内氢键结合被认为明显有助于观察到的渗透率和药代动力学，Epacadostat目前正在与抗PD1单抗pembrolizumab在未切除或转移性黑色素瘤的患者中进行第3期临床试验，。
吲哚胺-2,3-加双氧酶-1 (IDO1)来自母亲免疫系统的胎儿保护中扮演免疫调节作用。多种类型的肿瘤，包括黑素瘤、卵巢癌和结肠，都是过度表达的IDO1，被认为破坏了免疫调节机制，并促进了局部对癌症的耐受性。大量的文章已经进一步证实了IDO1作为癌症免疫治疗的治疗靶点，包括si-RNA的研究，IDO 裸鼠，和小分子抑制剂1-甲基色氨酸1(1-MT)和羟基。值得注意的是，IDO1裸鼠或IDO1抑制剂在与抗PD1单抗联合的情况下，已经在疗效模型中显示出了协同作用。这些研究为IDO1抑制剂联合抗PD1 单抗和抗PDL1单抗的临床试验提供了强有力的支持，以改善观察到的低应答率，同时保持其显著的持久性。
IDO1、IDO2和色氨酸2,3-加二氧酶(TDO)是含有酶和氧转运蛋白肌红蛋白的血红蛋白家族的成员，在犬尿胺酸的生化通路起着催化初始酶和限速酶的作用，将关键氨基酸色氨酸代谢为甲酰尿胺酸。IDO1表达遍及全身，它可以局部上调以应对炎症和细胞因子的感染，如干扰素伽玛(IFN-γ)。过度表达与几种疾病有关，但最确切的是与癌症有关。树突细胞IDO1的诱导可能会抑制T细胞的应答，并通过对T细胞的直接作用来促进肿瘤对T细胞的耐受性，或直接通过色氨酸的删除影响T细胞，或色氨酸代谢物如喹诺酸和基诺酸对T细胞产生细胞毒作用。在免疫调节中，IDO2的作用不太为人所知，因为在近50%的检查人群中，是功能不活跃的多态基因，只有最近发现与癌症相关。相反地，TDO主要是在肝脏中表达的，它负责调节体内的色氨酸水平，以应对饮食的摄入。虽然最近有证据表明TDO在某些肿瘤的微环境中上调，但绝大多数的研究都支持在调节免疫应答方面扮演重要作用。因此，一种选择性的IDO1抑制剂是为了避免与通过TDO抑制而改变全身色氨酸水平相关可能的不利毒性。
Clin Cancer Res. 2017 Jan 4. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2272. [Epub ahead of print]
First-in-Human Phase I Study of the Oral Inhibitor of Indoleamine2,3-Dioxygenase-1 Epacadostat (INCB024360) inPatients with Advanced Solid Malignancies.
IDO1抑制剂Epacadostat (INCB024360)完全实体恶性肿瘤一期研究
吲哚胺2,3-加双二氧-1(IDO1)催化了色氨酸的降解为N-甲酰犬尿氨酸。IDO1在许多实体恶性肿瘤中过表达，可以促进肿瘤逃离宿主免疫监视。第一个对人类I期研究强效和选择性IDO1抑制剂epacadostat(INCB024360)的最大耐受剂量、安全性、药效学、药代动力学和抗肿瘤活性。52例晚期恶性肿瘤患者每天使用epacadostat 50毫克一天一次或50、100、300、400、500、600或700毫克每天两次,按剂量升级3+3设计，并以28天周期内进行评估。治疗一直持续到病情恶化或不可接受的毒性。一个剂量限制毒性(DLT)发生在300毫克的剂量(3级，放射性肺炎);另一个DLT发生在400毫克(3级，疲乏)。>20%的患者最常见的不良反应是疲劳、恶心、食欲减退、呕吐、便秘、腹痛、腹泻、呼吸困难、背痛和咳嗽。在所有的患者所有剂量，治疗都产生了明显剂量依赖性的血浆犬尿素水平降低和血浆犬尿素氨酸比降低。在剂量100毫克的剂量下观察到接近最大的变化，在剂量期间达到了80%-90%的对IDO1的抑制。虽然没有检测客观应答，但在52名患者中，有7人观察到持续16周的稳定疾病。结论:Epacadostat一般耐受良好，有效地将犬尿素水平正常化，并在100毫克的剂量下，对IDO1活性进行了最大的抑制。