治疗非小细胞肺癌ALK扩增的所有靶向药物

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11月7日，FDA批准艾乐替尼 (alectinib，商品名Alecensa) 用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
截至目前，FDA批准的用于ALK突变阳性NSCLC治疗的药物共有四种（克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigtinib）。根据一些临床统计，在我国与ALK突变相关的患者大约占患者总数的5.3%左右，但是在40岁以下的患者群众，比例有可能高达20%。
图一
克唑替尼（Crizotinib，赛可瑞）
ALK突变在非小细胞肺癌中发生的概率，仅5%左右，是突变概率较低的一种类型。它在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于60岁）以及不吸烟的人群中发生率较高。
ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌，客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。
不过，大多数ALK突变的患者在使用克唑替尼一年后会产生耐药，发生肿瘤脑转移的患者也非常多见，而克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用。
色瑞替尼（Ceritibib）
色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍，对于ALK突变患者可一线使用，也可在克唑替尼耐药后使用。
图二
2015年，新加坡批准了抗癌药色瑞替尼，用于经克唑替尼治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性转移性NSCLC患者的治疗。
实际使用中色瑞替尼对脑转患者的效果并不理想。
艾乐替尼（Alectinib，也有翻译阿雷替尼）
艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK和RET。Alecensa能够抑制多种突变ALK，其中有些突变导致肿瘤细胞对已有的标准疗法克唑替尼产生抗性。
图三
11月7日，美国FDA批准艾乐替尼用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的一线治疗。
基于一项代号为ALEX的III期临床试验的研究数据。在这项研究中，相比一线标准用药克唑替尼，艾乐替尼可使ALK突变阳性的NSCLC患者疾病进展和死亡风险降低47%，而且可以显著延长患者无进展生存期（25.7 vs 10.4个月）。此外，艾乐替尼相比克唑替尼，还可使肿瘤转移至脑部或在脑部/中枢神经系统继续生长的风险降低84%。也就是说，相比克唑替尼，艾乐替尼无论从无进展生存期还是抑制脑转移方面，都显示出了明显的优势。这对于ALK突变阳性的NSCLC患者是至关重要的。

Brigatinib（国内部分患者称为AP26113）
Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。
图四
2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
2017年4月被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌ALK突变的二代药物。

劳拉替尼（有患者称为3992）
劳拉替尼可以覆盖更多的靶点如G1202R，成为一代二代耐药后的保底王牌。今年ASCO上展示了一项劳拉替尼治疗一二代ALK抑制剂搞不定的患者群的II期临床试验结果。试验收录了ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼100mg qd治疗，分析整体ORR以及脑部病灶的ORR。
根据既往治疗的线数不同分为EXP1（未做过治疗）、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3（之前用过一类TKI抑制剂和或化疗）、EXP4（之前用过两类TKI抑制剂和或化疗）及EXP5（三类ALK抑制剂和或化疗）。
总体ORR是32.9%，EXP2组为57.1%，EXP3是44.4%，EXP4是25.0%，EXP5是30.8%。3个月的疾病控制率也很高，总体在56.1%。
图五
脑部总体ORR评估，EXP2组为60%，EXP3是56%，EXP4是43%，EXP5是50%。如果以脑部单一靶病灶为研究对象，疗效率更高。但似乎单用克唑替尼组的优势未完全拉开，有待探讨。
大多数ALK+或ROS+转移性NSCLC患者在接受初始治疗后都会发生进展，并很可能发生脑转移。劳拉替尼是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂，在临床前肺癌模型中对ALK和ROS1重排突变显示出了较高活性，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障通过能力，特别开发用于对其他ALK耐药的晚期转移性NSCLC患者。
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