益气养阴方联合放疗对晚期肺癌患者肿瘤负荷及抗肿瘤免疫应答的影响

非小细胞肺癌是临床肺癌的最多见类型, 早期患者多无任何临床表现, 故而错失早期确诊的最佳时机, 当出现明显咳嗽咳血时疾病已进展至晚期[1,2]。晚期非小细胞肺癌患者无法进行手术切除肿块, 故保守治疗是延长其生存时间的最有效方法。放疗及化疗均是晚期肿瘤患者最常用的治疗方式, 也已经在不同研究中被证实可显著降低癌细胞恶性程度、延缓病情进展[3,4]。但也有研究发现, 单纯放化疗无法完全杀灭晚期癌细胞, 部分患者经治疗后仍出现早期复发, 此时需加入其他辅助性治疗手段以扩大整体疗效, 优化患者治疗结局。中医治疗晚期癌症已经有悠久历史, 鉴于单纯西医治疗对晚期癌症患者的局限性, 多位学者推荐加入中药方剂联合进行抗癌治疗[5]。益气养阴方由沙参、麦冬、五味子、红花、板蓝根等多味中药联合制成, 具有滋阴降火, 益气活血等功效。本次研究将益气养阴方作为辅助治疗方案, 加入晚期非小细胞肺癌患者的整体治疗中, 探讨中西医结合治对患者病情带来的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2015年8月~2017年1月间在本院确诊并接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者78例纳入本次研究, 回顾治疗方案并将所有患者分为接受单纯放化疗的常规组41例、在放化疗基础上加入益气养阴方联合治疗的益气养阴方组37例。常规组中男性22例, 女性19例, 年龄37~69岁;益气养阴方组中男性19例, 女性18例, 年龄35~71岁。上述两组基础资料的分布具有可比性, 本次研究计划经医院伦理委员会审核后批准。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准如下:病理确诊晚期非小细胞肺;首次确诊, 院外未经系统治疗;患者本人或家属签署知情同意书。
排除标准如下:合并益气养阴方药物过敏;伴恶液质, 无法耐受放化疗;伴慢性阻塞性肺疾病、严重哮喘等基础肺部疾患;既往肺部手术史;合并全身感染性疾病;年龄大于80周岁。
1.3 治疗方法
常规组患者接受常规放化疗, 具体如下:TP化疗 (紫杉醇150 mg/m, 静脉滴注, d1;顺铂80 mg/m, 静脉滴注, d1) , 其后接受三维适形调强放疗。
益气养阴方组患者在常规放化疗基础上加入益气养阴方辅助治疗, 具体如下:黄芪、北沙参各30g, 党参、百合20g, 白术、麦冬、茯苓、山慈菇各15g, 贝母12g, 山药、大枣、玉竹各10g。加水500mL煎至300mL, 饭后30min服用, 每日1剂。以21d为一疗程, 连续服用四疗程。
1.4 观察指标
1.4.1 肿瘤负荷
治疗前及治疗后, 均抽取两组患者的晨起空腹肘静脉血标本, 放入经枸缘酸钠抗凝的无菌EP管, 离心后分离上层澄清液备用。采用酶联免疫吸附法检测血清中非小细胞肺癌相关肿瘤标志物的含量, 具体包括糖链抗原15-3 (CA15-3) 、细胞角蛋白19片段 (Cyfra21-1) 、热休克蛋白90α (HSP90α) 、癌胚抗原 (CEA) 。
1.4.2 抗肿瘤免疫应答指标
在相同时间点, 获取两组患者的肘静脉血标本。采用放射免疫法检测其中Th1/Th2细胞因子干扰素-γ (IFN-γ) 、白介素-2 (IL-2) 、白介素-4 (IL-4) 、白介素-5 (IL-5) , Th17/Treg细胞因子白介素-17 (IL-17) 、白介素-23 (IL-23) 、白介素-10 (IL-10) 、转化生长因子-β (TGF-β) 的含量。
1.5 统计学处理
文中所得数据包括非小细胞肺癌相关肿瘤标志物、Th1/Th2细胞因子、Th17/Treg细胞因子, 均属于计量资料, 录入SPSS26.0中并计算P值, P<0.05为差异有统计学意义的标准。
2 结果
2.1 非小细胞肺癌相关肿瘤标志物
治疗前, 两组患者血清中CA15-3、Cyfra21-1、HSP90α、CEA含量的差异不显著 (P>0.05) 。治疗后, 两组患者血清中CA15-3、Cyfra21-1、HSP90α、CEA的含量均较治疗前低;且益气养阴方组血清中CA15-3、Cyfra21-1、HSP90α、CEA的含量较常规组低 (P<0.05) 。见表1。
表1 血清中非小细胞肺癌相关肿瘤标志物含量的比较 (ng/mL, ±s)    下载原表
表1 血清中非小细胞肺癌相关肿瘤标志物含量的比较 (ng/mL, ±s)
2.2 Th1/Th2细胞因子
治疗前, 两组患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5含量的差异不显著;治疗后, 两组血清中Th1细胞因子IFN-γ、IL-2的含量均较治疗前高, Th2细胞因子IL-4、IL-5的含量较治疗前低;且益气养阴方组Th1细胞因子IFN-γ、IL-2的含量较常规组高, Th2细胞因子IL-4、IL-5的含量较常规组低 (P<0.05) 。见表2。
表2 血清中Th1/Th2细胞因子含量的比较 (pg/mL, ±s)    下载原表
表2 血清中Th1/Th2细胞因子含量的比较 (pg/mL, ±s)
2.3 Th17/Treg细胞因子
治疗前, 两组血清中IL-17、IL-23、IL-10、TGF-β含量的差异不显著;治疗后, 两组血清中IL-17、IL-23、IL-10、TGF-β的含量均较治疗前低;且益气养阴方组血清中IL-17、IL-23、IL-10、TGF-β的含量较常规组低 (P<0.05) 。见表3。
表3 血清中Th17/Treg细胞因子含量的比较 (pg/mL, ±s)    下载原表
表3 血清中Th17/Treg细胞因子含量的比较 (pg/mL, ±s)
3 讨论
放化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的主要方法。但部分患者经系统治疗后仍出现病情进展, 需加入其他作用机制的药物以扩大疗效。肺癌属于中医"肺壅"、"肺积"等范畴, 有正气亏损, 邪毒瘀滞于肺, 肺失宣肃、日久痰瘀互结、积聚成核等造成, 并通过辨证施治改善患者的整体状态[6,7]。西医放化疗易耗损患者的正气, 导致气血虚衰, 需加入益气养阴的中成药以夯实正气, 进一步抑制癌细胞活性。益气养阴方中含有南沙参、黄芪、麦冬, 山药、百合、大枣, 玉竹等多味中成药物, 其中南沙参益肺生津、黄芪与山药健脾益气、麦冬清肺养阴、百合与玉竹滋阴生津、大枣补中益气, 诸药共奏益气养阴、生津止渴之功效[8,9]。本次研究, 在常规放化疗基础上, 将该方加入晚期非小细胞肺癌患者的整体治疗, 探讨中西医联合治疗方案对此类患者病情的影响, 为后续同类患者临床治疗方案的制定提供实践经验。
肿瘤标志物是衡量恶性肿瘤负荷的可靠指标, 在结直肠癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤中均发现多种肿瘤相关标志物含量的异常升高, 且其含量与肿瘤恶性程度密切相关。CA15-3在肺癌患者中的阳性率约为54%, 与其他肿瘤标志物联合检测对肺癌的诊断更具有意义, 当肿瘤转移或者复发时癌细胞内CA15-3大量释放入血并导致其血清含量上升[10,11]。Cyfra21-1是临床肺癌诊断的主要标志物, 对肺癌确诊的特异度高达89%, 且对肺鳞癌诊断的敏感度及特异度更高[12]。HSP90α属于新型肿瘤标志物, 已经在多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤细胞中发现其表达显著上调。目前国外研究在早期肺癌患者中发现, HSP90α检测阳性率高于其他肿瘤标志物, 可作为肺癌早期筛查的良好指标[13,14]。CEA属于广谱肿瘤标志物, 对非细胞肺癌检测的敏感性较低, 但可与其他肿瘤标志物联合检测以增加疾病判断的准确性[15]。本次研究对比两组患者血清中上述非小细胞肺癌相关肿瘤标志物含量的差异, 结果发现:与常规组比较, 益气养阴方组治疗后血清中上述肿瘤标志物的含量均较低, 说明在常规放化疗基础上加入益气养阴方进行辅助治疗, 可更为有效的降低肿瘤负荷, 优化患者的整体状态。
免疫失调是多种恶性肿瘤患者的共同病理特征之一。现代免疫学发现Th1/Th2细胞分泌的细胞因子参与非小细胞肺癌的免疫反应调节, 影响疾病病理过程。Th1细胞主要介导细胞免疫, 其分泌的细胞因子可有效抑制肿瘤细胞增殖。而Th2细胞主要介导体液免疫, 其分泌的细胞因子与Th1细胞因子作用相反, 可促进肿瘤细胞的增殖[16,17]。生理状态下上述两种细胞功能处于平衡状态, 当肿瘤出现后机体免疫功能发生异常, 具体表现为Th1细胞功能相对低下、Th2细胞功能相对亢进。衡量上述两种细胞的功能状态, 可间接反映恶性肿瘤严重程度及临床治疗有效性[18]。IFN-γ、IL-2由Th1细胞分泌, IL-4、IL-5由Th2细胞分泌, 本次研究对比两组患者血清中上述细胞因子含量的差异, 结果显示:与常规组比较, 益气养阴方组治疗后血清中Th1细胞因子的含量较高, Th2细胞因子的含量较低, 说明益气养阴方辅助治疗可更为有效的调节患者的细胞免疫平衡, 抑制肿瘤细胞增殖。
初始T细胞还可以分泌介导炎症反应的Th17细胞以及介导免疫耐受的Treg细胞, 其中Th17细胞主要分泌IL-17、IL-23等促炎因子, 其大量分泌可促进肿瘤细胞恶性进展[19];Treg细胞则主要分泌IL-10、TGF-β, 在生理上其可维持机体内环境稳态, 但随肿瘤病情进展其表达量不断增加, 进一步造成肿瘤细胞的免疫耐受, 进而抑制机体对肿瘤的免疫功能[20]。本次研究对比两组患者, 以上细胞因子含量的差异, 结果发现, 与常规组比较, 益气养阴方组治疗后血清中Th17细胞因子的含量较低, Treg细胞因子的含量亦明显降低, 说明中西医结合治疗可有效调节Th17/Treg免疫平衡、抑制肿瘤免疫耐受, 加强机体自身免疫功能对肿瘤细胞的杀伤作用。
晚期非小细胞肺癌患者在常规放化疗基础上加入益气养阴方辅助治疗, 可更为有效的降低肿瘤负荷并调节机体抗肿瘤免疫应答过程, 稳定患者病情、优化治疗结局, 是较为理想的中西医结合治疗方案, 值得在日后临床实践中推广应用。

重点：益气养阴方联合放疗与单纯放疗组治疗效果对比，患者肿瘤标志物下降约（CA153，CA19，CEA）30%-60%，患者免疫力“明显提升提升”

思考：为什么这个方剂对肿瘤有效？为什么这个方剂中不含白花蛇草，半枝莲等中药“抗癌明星”？我认为有以下考虑。第一，白花蛇草与半枝莲等抗癌药物有一定毒性，主要抗癌机理可能是杀灭癌细胞，而实验组中已经患者同时接受放化疗治疗，所以没必要再加入多余毒性的抗癌中药。放化疗负责冲锋陷阵，中药负责打扫战场，抢救伤员（被误伤的免疫细胞）。第二，从药方组成与服用方式来看，该药方没有很苦的药物，也就是说口感不错。从服用时间看，每日一次，饭后一小时服用，每次300毫升。这两点保证了服用该药剂不会影响患者胃口，使患者可以坚持长期服药。

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中药抗癌分两条路走，1以毒攻毒，清热解毒。2扶正养阴，养胃健脾。其中以毒攻毒法治疗原理与口服化疗药原理相似，都是通过细胞毒，杀敌一万自损八千。而且和化疗一样，都有一定的应答率，我估计在10%-20%左右。这就是为什么有些人喝中药可以治癌控癌，有些人反而病情加重（化疗有效率35%左右，有六成患者化疗无效反而加重病情）。而养阴扶正在肺癌治疗方面我认为是利大于弊。很多名中医都喜欢使用养阴扶正方治疗阴虚肺癌患者，比较出名的有刘嘉湘（他的养阴清肺消积汤治疗效果不错，我前面的帖子有介绍）。养阴扶正可以提高和调解机体免疫力，这一点已经被本研究证实。

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综上所述，中药治疗肺癌的原则可以归纳为：中药直接杀伤癌细胞效率不高，所以不推荐使用中药中以毒攻毒法治疗癌症，在杀伤癌症方面放化疗，靶向治疗，手术是最佳方式。在提高人体免疫力，调节人体免疫平衡方面，中药有明显优势。取长补短，摒弃偏见，中西医结合治疗癌症才是真正王道。

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中西结合方案还是很常见的