这么多的ALK抑制剂，你知道该怎么选吗？

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作者：许柯

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因是一种强致癌驱动基因，由于ALK基因重排而导致的非小细胞肺癌患者约占所有非小细胞肺癌患者的3%至7%。

2011年克唑替尼（Crizotinib）经FDA批准用于ALK阳性的局部晚期及转移性非小细胞肺癌，这也标志着针对ALK突变的靶向治疗时代的开启。之后塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）二代ALK抑制剂的出现不仅克服了克唑替尼的耐药问题还大大提升了治疗效果，为ALK阳性患者提供了更多的选择。2018年底第三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib）在美获批上市使得ALK这一“钻石靶点”更加闪耀。

市面上的这5款ALK抑制剂只有克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼在国内上市了。今年的5月28日，国家药品监督管理局正式批准了塞瑞替尼单药治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，使得一线治疗又增添了一种新选择。那么对于ALK阳性的非小细胞患者而言該如何选择呢？

今天就来带大家从疗效、安全性和价格等方面全面解析一下已在国内上市的三款ALK抑制剂的优缺点。

疗效

克唑替尼作为一代ALK抑制剂显然已经跟不上时代的步伐，虽然在疗效上优于标准化疗但确确实实被“后浪”二代的塞瑞替尼和阿来替尼拍在了沙滩上。

一项 III 期随机试验（ALEX）在303名ALK阳性晚期NSCLC（包括那些存在无症状稳定期的中枢神经系统[CNS]病变的患者）中评估了一线治疗中阿来替尼对比克唑替尼的情况。结果显示接受阿来替尼的第三方评估中位无进展（PFS）为25.7个月，克唑替尼仅为10.9个月。

让我们进一步来看同是二代的阿来替尼与塞瑞替尼之间的比较。阿来替尼在一线治疗ALK阳性NSCLC的PFS为25.7个月，塞瑞替尼450mg随餐的一线PFS为随访超过25个月，但中位PFS仍未达到。

ASCEND-8塞瑞替尼450mg随餐一线全人群PFS结果

值得注意的是，塞瑞替尼在亚洲人群中具有很大优势，在ASCEND-4研究中就出现了塞瑞替尼750mg在全人群的中位PFS为16.6个月，而在亚洲人群的中位PFS高达26.3个月的结论。而在近期举办的2020 年ESMO上发布的ASCEND-8研究数据显示，塞瑞替尼再次展现了它对于亚洲人群治疗效果的优异表现。在ALK阳性的非小细胞肺癌亚洲人群中，塞瑞替尼450mg随餐组随访超过38个月，中位PFS和中位OS仍未达到，3年PFS高达58.9%，3年OS率可达惊人的93.1%！疾病控制率（DCR）高达96.6%，客观缓解率（ORR）高达82.8%，而3年DOR率（缓解持续时间）高达68.2%！

2020年ESMO上公布的塞瑞替尼ASCEND-8亚洲人群的疗效数据

其实塞瑞替尼在亚洲人群中的优异疗效早在ASCEND-1和ASCEND-4中就初露端倪。早在2014年，ASCEND-1的结果即显示，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。ASCEND-4研究显示，亚洲人群的中位PFS比全人群多9.7个月！（26.3个月vs. 16.6个月）。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群数据也与既往ASCEND-4趋势一致，亚洲人群在合适的剂量下获益更多。

ASCEND-8亚洲人群450mg随餐数据与750mg空腹比较

值得一提的是，塞瑞替尼对于肺癌患者临床上常见的有症状脑转移患者或脑膜转移患者提供了目前唯一的前瞻性临床证据，为患者的治疗带来更多的信心。

安全性

要知道评价一款药物，疗效永远不是唯一的指标，对于安全性的考量同样重要。如果一款药没有安全的保障即使效果再好，也只是让患者“才别旧愁又增新愁”。

最初塞瑞替尼的推荐用量为750mg，空腹服用，然而这样的服药方式虽然让癌症得以控制但却带来了更多的新问题，腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应接踵而至。这不仅影响了患者的生活质量和治疗效果还降低了他们对治疗的预期和配合程度。在经过科学家的大量研究后发现将塞瑞替尼的用量降为450mg再随餐服用时，可在最大程度发挥药效的情况下将副反应降到最低。

在所有可及的ALK抑制剂中，塞瑞替尼450mg随餐相较于克唑替尼和阿来替尼来讲总体保持更低的停药率。在常见的因ALK抑制剂引起的副反应中，对与便秘、味觉障碍、视力障碍、水肿、贫血、肾损害等副反应，塞瑞替尼更是可以降到0%的发生率。同时塞瑞替尼在致死性不良反应方面更是做足了功课，在继往研究中没有一例致死性不良反应发生。

常见ALK抑制剂AE导致的停药率对比图

ALK抑制剂致死性AE发生率

ASCEND-8研究显示，在亚洲人群中，随餐口服塞瑞替尼450 mg/d的患者仅有1例患者发生了严重呕吐，没有严重的腹泻或恶心发生。

更令人欣喜的是塞瑞替尼似乎对于中国患者更加友好。四川省肿瘤医院的李娟教授在2019年世界肺癌大会上公布了一项我国患者使用塞瑞替尼在真实世界的研究。可以看出中国患者各项不良反应的发生率均低于ASCEND-8的研究，表明塞瑞替尼在中国患者真实世界中的不良事件发生率更低，依从性更好。

中国真实世界研究与ASCEND-8研究不良事件的患者比例

价格

吴一龙教授团队为中国患者建立了一套更符合我国国情的肿瘤治疗价值评分系统——CTONG评分系统。评分系统中特别强调了医保和慈善援助的重要性。对于很多中国患者而言，能吃得起药远比吃什么药最好更为重要。

肿瘤治疗价值CTONG评分系统

目前在国内上市的三款ALK抑制剂已全部纳入医保。三种药物在医保报销后，按70%的报销比例计算，患者每月自付部分约在4700-5300元之间。除了纳入医保，降价、报销之外，慈善援助项目也可以在一定程度上减轻患者用药的经济负担。根据报导得知，在进入医保以后，仅塞瑞替尼依然保留了慈善援助项目。只要符合项目的申请条件，就可以参予慈善援助项目并申领用药。

对于ALK阳性非小细胞肺癌患者来说， "用得上、买得起” 无疑是患者最希望的，而药物的医保、慈善双通道帮助实现了这个愿望，可以帮助患者真正实现长生存，在抗击癌症的过程中少了一丝经济负担。

总结

对于我们中国患者而言，就目前三种已在国内上市的ALK阳性抑制剂，从疗效、花费、安全性来看都有各自的优势，不同的人对于不同药物的适应程度也不尽相同。因此，患者在选择药物的时候应当积极和主治医生沟通，在医生的指导下选择出最适合自身情况的药物。

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