从铂耐药到临床治愈 ——清华“学霸”逆天改命

节选自《时间的礼物》作者：小白兔也有悲伤

2019 年 7 月 15 日，上海某理发店。

“这么好看的小姑娘，为什么要理短发呀？”

美容镜前，理发师“托尼”一边摆弄着“小院”清爽的短发，一边好奇地问道。

“你还记得 2 年前，你们店里曾经来过一个要求剃光头的女孩吗？”

托尼老师那双讶异的眼睛从“小院”的头顶上投射过来，忙不迭地在美容镜中寻找着曾经的记忆。“记得记得，难道是你吗？我记得是两个女孩一起来的，其中一个一直在哭，要求剃光头。我们都不敢动手，最后还是店长亲自上手，我们还特意把音乐调成欢快的曲子……”

“小院”的嘴角微微上扬：“是我……”

托尼老师立刻露出夸张的职业表情，惊讶到嘴成 O 形：“天哪，没认出来！我记得你那时特别难过，脸色苍白，人也好瘦，我们都心疼你那么好的头发。”

“啊，我现在很胖吗？”

“没有没有，主要是精神状态完全不一样了，简直像变了一个人！”

……

是的，完全变了一个人。

如果不是亲眼所见，谁能想象这个柔弱的姑娘，曾经顽强地与死神斗争，勇敢地向命运亮剑，在生与死的考验中实现了涅槃重生！

人物档案

网名：小院

确诊时间：2017 年 4 月

病理类型：卵巢透明细胞癌 IIIC 期、子宫内膜样腺癌 IA 期

治疗方案：手术、化疗、PD-1 抑制剂

推荐理由：一份肿瘤免疫治疗的成功范本

说起“小院”这个奇特的名字，也别有一番来历。她以前的网名并非如此与众不同，而是患病后，“小院”的父亲请教了一个马来西亚的华人算命先生，为她改的新网名。

“说是原来的名字不好，寓意有腹部疾病，要有带宝盖头的字压一压才好。”

经过反复斟酌和推敲，“院”这个“带宝盖头”的字便从《新华字典》中脱颖而出，成了她网络上的新代号。

“宝盖头”似乎真的锁住了运气，排走了霉运。“小院”姑娘从一个几乎所有专家医生都认为“死定了”的病例，圆满实现了完全缓解（complete response， CR，达到临床治愈）。

2019年7月，小院在苏州同里古镇

故事要从 2017 年说起。那时的小院正处于意得志满的人生辉煌期，身为清华大学硕士研究生的她，职场起步就是世界 500 强外企管理岗位，事业一帆风顺，家庭美满幸福，感情甜甜蜜蜜。但 2017 年 4 月 21 日的一场变故，却把她的人生彻底撕成两半。

那一天，小院因腹痛去医院检查，超声显示腹部有巨大囊性占位，医生高度怀疑卵巢恶性肿瘤，考虑到患者年轻且没有生育，遂先行腹腔镜探查，发现病灶不仅累及双侧卵巢，且存在明显的淋巴结转移，是一个典型的晚期病例，经术中冰冻快速病理确认是恶性肿瘤后，立即中转开腹。

一场手术从早晨持续到下午，经妇科和外科的协同作战，一台持续 6 小时的“广泛肠粘连分解术 + 全子宫双附件切除术 + 大网膜切除术 + 阑尾切除术 + 直肠表面病灶切除术 + 右侧盆腔腹壁活检术 + 左侧宫韧带病灶切除术 + 盆腔淋巴结清扫术 + 腹主动脉旁淋巴结清扫术”，非常艰难且幸运地实现了无肉眼残留（R0）。

经术后病理确认，小院姑娘身患卵巢透明细胞癌 IIIC 期 + 子宫内膜样腺癌IA 期。虽说是双癌，但相较于恶性度较高的卵巢透明细胞癌来说，IA 期的子宫内膜样腺癌由于预后很好，几乎可以忽略不计。

既然病理“金标准”已经明确诊断了，那接下来的治疗就没什么好说的了， 与几乎所有的卵巢癌患者一样，小院姑娘也得做术后辅助化疗。医生为她选择的方案是：紫杉醇脂质体 + 卡铂。

表1-1 是小院提供的初治表格。我们可以较为清晰地看到她的手术和用药情况。

对于小院同学来说，她初治最关键的是手术实现了无肉眼残留，否则残留病灶越多，后续的治疗效果也会越差。另外，小院在手术后直接购买了包含肿瘤突变负荷 (tumor mutation burden, TMB）和 ctDNA 随访在内的全基因检测套餐，为其后续的预测早期复发、分子靶向治疗、免疫检查点治疗提供了有效参考，而且非常幸运的是，小院的卵巢透明细胞癌和子宫内膜样腺癌均属于dMMR/MSI-H（微卫星高度不稳定），且 TMB 分别为 20 个突变 /Mb 和 28.9 个突变 /Mb，这个数值在卵巢癌中较为少见。

关于文中的一些医学术语，白兔会在后面的章节中抽丝剥茧地详细讲解，请大家不要急，先好好听一听小院的故事。

如同大多数其他患者一样，尽管小院就诊的医院是排名前列的国内知名妇产科医院，但她的治疗也存在不够规范的地方，除了紫杉醇脂质体并非 NCCN 指南一线用药外，无特殊原因下 7 次术后辅助化疗的疗程也超过了新版 NCCN 指南推荐的 6 次辅助化疗疗程，化疗并非次数越多越受益。

2017 年 9 月底，小院结束了初次治疗。出院前，她做了个增强 CT，除了腹腔右侧升结肠上段旁约 11mm 的软组织结节外，无其他任何异常。当时小院的主治医生认为该结节并非恶性。当然，如果换成白兔来也是一样的判断，毕竟这个1.1cm 的结节太小了，没有什么明显的恶性特征，而且小院术前的 CA125 为 142（正常参考范围是 0~35），虽然 142 这个数值不算高，但也是阳性，3 次化疗后 CA125 就直接进入了个位数，且一直保持稳定，无论怎么看，现有的证据都不足以支持病情未控的判断。

看到自己的治疗这么顺利，再加上主治医生信誓旦旦的保证，治疗近半年后， 小院终于踏出了医院的大门。那时，亲朋的隐瞒导致她对卵巢癌一无所知，懵懂的小院一度认为化疗结束就治愈了，自己已经告别病魔，即将过上崭新的生活。

回到家后，小院蓄起了头发，每天都游泳和跑步，坚持健康饮食，而且像我们很多病友一样，打“免疫针”、喝中药、吃冬虫夏草……但事实证明，这一切都是徒劳的。2017 年 12 月初，小院在第一次 ctDNA 随访中就发现了血液里存在与原发肿瘤组织一致的基因突变信息——那是肿瘤细胞释放到血浆中的 DNA 片段，预示着肿瘤的卷土重来！

惊慌失措的小院立即赶到医院复查。2017 年 12 月 11 日，经 PET-CT 发现， 2 个多月前升结肠旁 1.1cm 的结节已经进展到了 3cm，且 SUV 最大值为 13.6—— 既有异常占位，又有代谢异常增高，这清楚无误地表明病情复发。从严格意义上来讲，这根本算不上复发，而是病情未控，类似这种铂难治的卵巢癌患者，一般都活不过 1 年。

我上网搜索了很多关于卵巢癌的信息，逐渐明白了这种初治未控的病情意味着什么，特别是当我看到那些终末期患者触目惊心的照片，看到他们瘦到不成人形、躯体被肿瘤‘榨干 ’ 和几乎被腹水撑破的大肚子时，甚至想不如趁着身体还未被摧残，从楼上一跃而下……

但我知道自己不能这么自私，这个世界上还有那么多爱我的人，脆弱的妈妈、故作坚强的爸爸和一直在身边照顾我的弟弟……我不能这么轻易地妥协。还有，我太害怕死亡了，我才 30 多岁，不正是人生最多姿多彩的年龄吗？我还不想死……

如果普通人的千百种愿望，都是为了让生活更加美好，那么癌症患者的心愿就只有一个——活下去。

“来点力量，不过是与自己的战争！

不甘屈服于命运的小院咬紧了牙关。

为了活下去，小院先后咨询了北京、上海、香港乃至美国的十几名顶级妇科肿瘤医生，几乎问遍了国内顶级妇科肿瘤专家。但专家们的意见都各不相同：有坚持化疗的——毕竟属于铂难治，化疗未控的情况下贸然手术，很可能缩短生存期；有坚持再次手术的——毕竟是孤立病灶，且透明分型化疗相对不敏感，手术切净可能更有机会获益；安德森医院的科尔曼教授则建议 PD-1 抑制剂单药治疗——毕竟患者肿瘤突变负荷高且微卫星高度不稳定，小院的情况完全符合 PD-1 抑制剂的用药指证。

医生们的建议都有各自的道理。我们在治疗的过程中，经常会遇到不同的医生给出截然不同的治疗意见，这些意见和建议就像一把把形态各异的钥匙，有的精美绝伦，有的古香古色，医生把这些钥匙交给你，让你尝试去开启面前的生命之门，但选择的过程往往是残酷的——有时候，我们尝试的机会只有一次。

说来也巧，那时，白兔正在各癌种群里“潜水”，无意中看到了小院的基因检测报告。在了解小院的治疗经历后，白兔建议她考虑一下脂质体阿霉素 + 贝伐单抗 +PD-1 的治疗方案。

白兔的建议也有自己的道理。诚然，透明分型确实对化疗没有那么敏感，这是由于透明分型自身的生物学特征所决定的——增殖慢、代谢低，但就小院的情况而言，她 13.6 的 SUV 完全可以媲美高级别浆液性卵巢癌的代谢情况，化疗还是有必要尝试的；另外，脂质体阿霉素是卵巢癌的一线药，证据等级高，副作用也小，且与之前的紫杉醇无交叉耐药，自然可以考虑它；而贝伐单抗作为一款风靡全球的抗血管生成靶向药，既能增强化疗效果，又可以为 PD-1 抑制剂增敏， 能够起到居中协调的作用，能用当然要用，而且脂质体阿霉素 + 贝伐单抗还是NCCN 指南推荐的铂耐药方案；至于说 PD-1 抑制剂，则为复发性卵巢癌提供了几乎唯一的治愈希望，在符合用药指证的情况下，患者怎么可能避而不用？

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虽然是三药联合，但一般情况下，这 3 种药的副作用都不算大，比较容易耐受。鉴于病灶只是一个 3cm 的孤立病灶，只要 PD-1 抑制剂能见效，患者甚至能在短期内实现影像学 CR（完全缓解）。只是“经济毒性”也很大——每月 5 万元以上的治疗费用，且一分钱都不能报销。

在综合各方意见和自己的经济条件之后，小院同学决定选择脂质体阿霉素+PD-1 抑制剂的治疗方案——面对“治愈”的诱惑，她决定拼尽全力也要试一试。敲定了治疗方案之后，新的问题出现了，主要包括以下两个方面：

• 在哪里购买 PD-1 ？
• 哪家医院肯给用 PD-1 ？
  
  

我们要知道，直到 2018 年下半年，各个制药企业的 PD-1 抑制剂才陆陆续续在中国内地上市，而 2017 年的小院根本不可能在内地通过正规渠道买到这款药。因此，小院同学把目光投向了与内地药品注册审批制度不同的香港，通过“人肉运输”的方式带药回家。

什么叫“人肉运输”？就是要亲身往返于香港和内地，全程主要依靠人力来完成每次少量药品的运输——大量药品会在出入境时被海关查扣，即便少量的自用药品也需要医生开具的有效处方作为证明。另外，PD-1 抑制剂还是一款“娇贵”的药，“娇”主要体现在需恒温保存，不能剧烈晃动，否则可能会导致药品变质；“贵”主要体现在其价值上，当年“K 药”的价格是同等质量黄金的 600 倍！于是， 每次“人肉运输”时，小院都紧紧地抱着装有精心购置的药品的保温箱，跟那些 在绝望中寻求希望的无数癌症病患一样，往返于相距千里的航线上。

解决了问题 1，问题 2 同样充满了艰难坎坷。

由于当时 PD-1 抑制剂尚未在中国内地上市，因此在法律意义上等同于“假药”，甚至直至 2020 年，国内拥有免疫检查点治疗经验的妇科或妇瘤科依然凤毛麟角，想在 2017 年找到一个能冒着违规风险给打 PD-1 的医生或科室，何其艰难？那段时间，这个罹患重病的姑娘整天泡在网上四处咨询，骑着车子满上海找医院，只要能打 PD-1，无论什么样的条件都可以谈，无论什么样的“免责声明” 她都肯签。幸运的是，在各癌种病友们的助力下，她终于找到了一家肯为她用药的医院。

2018 年 1 月 2 日，一袋混有 PD-1 抑制剂的生理盐水，缓慢地滴进了小院的体内。40 多个小时后，小院开始断断续续地低烧——

“是神奇的 PD-1 起效了，还是感染、化疗副作用，抑或……癌烧？”她忐忑地想。

答案在 2018 年 2 月 28 日揭晓。在复查的前一夜，小院做了一个魔幻般的梦。

“那个梦里有一股像死神般的巫邪力量来到我床边，我被那强大的力量罩住，动弹不得，呼吸急促，脸胀得难受，感觉像是要马上被摄走魂魄，这种感受如此真实，以至于醒了仍然后怕，一夜不能安睡……”

“难道我与死神对抗了？”小院翻来覆去地胡思乱想。

揭晓命运的时刻到了。2 月 28 日这天，小院捧着 CT 报告，心咚咚跳着，手脚冰凉。她走到一个无人的角落，闭着眼睛深深地吸了一口气，然后猛然睁开， 目光急匆匆地掠过文字描述部分，直接落在测量病灶尺寸的数字上——1.6cm ！

没错！病灶从治疗前的 3cm 缩小到了 1.6cm，且强化较前略不明显！小院狠狠地攥住了这张报告单子，就像溺水的人终于抓住湍流中的浮木，那一刻，她开心地欢呼了起来！

表 1-2 是小院同学第二阶段的治疗情况，我们可以明显地看到，仅 3 次治疗， 小院同学的病灶就已经从 3cm 缩小到 1.6cm。鉴于小院同学之前的病情已经进展到了铂难治阶段，PD-1 起效的概率很大。

找对了“钥匙”，接下来的路自然一马平川。在完成 6 次脂质体阿霉素 +PD-1治疗后，小院开始使用 PD-1 单药治疗，病灶从 1.6cm 持续缩小到 1cm、0.5cm…… 2018 年 12 月 4 日，张家口太舞滑雪场。一道火红的身影风一般地从雪道上疾驰而下，稳稳地停在白皑皑的雪地上。穿戴着整齐护具的小院感受着雪砾打在脸上的刺痛，伴随着运动后有些急促的心跳，思绪却显得波澜不惊——

“感觉又活过来了，真好啊……”

2018年12月，小院在崇礼太舞滑雪场

2019 年 4 月 12 日，距离初次手术即将 2 年，在持续了 1 年 4 个月的 PD-1 治疗之后，医生举着 CT 片子端详了半晌，终于“金口”评价为 CR（完全缓解）了。晶莹的泪光在小院的双眸中打了个转儿，却始终坚强地没有滴下来。

走出医院，春风十里拂面。

表 1-3 是小院第三阶段的治疗情况。

由表 1-3 可以看到，卵巢癌复发以来，她在完成了 6 次脂质体阿霉素 +PD-1 的治疗以及近 1 年的 PD-1 单药治疗后，圆满实现了影像学的 CR（完全缓解），最为关键的是：由 PD-1 主导的 CR 是真 CR——复发的可能性大大降低。毕竟卵巢癌即便复发，也有一些患者能够通过手术、化疗、介入、分子靶向治疗等实现病情的完全缓解，但是这样的完全缓解几乎都会再次复发。

但由 PD-1 抑制剂主导的 CR 却截然不同。在各类恶性肿瘤的治疗中，一旦PD-1 起效，就有超过一半的患者能活过 5 年，倘若通过 PD-1 实现了病情的完全缓解，那么再次复发的可能性就不大了。

2019年，小院在上海植物园

在采访结束前，白兔让小院谈一谈这些年来印象最深的事情。她说有两件。

一是 2017 年底初治未控的时候，一位顶级妇科肿瘤专家跟我说再试试化疗吧，但无效的可能性很大。我追问无效之后怎么办，医生叹了口气说：那就没办法了……这几乎是委婉地下了死亡通知书。那一刻我绝望极了。

二是 2019 年 12 月去北京出差的时候，我顺路看了看好友，她提到当初去上海看望我时，见到了我爸，我爸在病房外哭着跟她说话……我震惊到不敢相信， 长这么大我从没见老爸哭过，他就像那种大山一样的男人，永远坚不可摧，更别说对着我的同龄好友哭了，可转身回病房后又对我笑呵呵地鼓励……那一刻，厚重如山的父爱重重地叩击着我的灵魂，几乎让我无法呼吸……

我想告诉亲爱的姐妹们：当我们面对疾病、痛苦与死亡，我知道你一定也会有那么一刻感觉疲惫，想要放弃，但请不要忘记，我们身边始终有爱相随。它会关心你、鼓励你，陪你一起走过这段至暗时光。哪怕疾病让我们的生命失去光彩， 但爱却能让它变得温暖而坚强。无论未来将经历怎样的苦难，这都是值得全力去爱的人生！

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