马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册
x
( h# q) H0 I+ _转载自：找药宝典/ |& n. E" {& |& r* Z% n- e
" ~. X3 c* w2 x神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。
0 @6 O& P- b2 S% J' D8 I5 c" K' `' w, s0 l2 t
不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。, J3 K/ u: `; D0 z" o1 N# u" }
' ]) ]! }8 p* s7 n
2021年CSCO大会上，公布了一项关于Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果。研究讨论了Talectrectinib在NSCLC（非小细胞肺癌）中的安全性与疗效。
. @4 X' {% p4 F* _" X0 r
- q% C. |& K1 R% k! `7 ZTalectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用，且不限癌种，是新一代广谱抗癌药！关于NTRK这一广谱抗癌靶点，还有上市的Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101）等“明星产品”也在发光。
& c9 w6 L/ b6 e: U
9 d! D r1 N& i5 z0 BNTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念，2018年11月26日，FDA批准Larotrectinib（拉罗替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。2 E6 |$ L' T. N$ J& o; N9 g0 H
3 @$ W! e, n% N, n/ ~攻占NTRK，它们拥有绝对话语权 6 X1 y$ Y) @) T' X) C6 z( T
1.拉罗替尼卓有成效
/ U9 p. s" g% z% X2 |3 k/ r# x8 X6 l g- i& T
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5 月26日，据CDE官网显示，拜耳 Larotrectinib（商品名 Vitrakvi，代号 LOXO-101，拉罗替尼） 上市申请拟纳入优先审评，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者，有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。' K4 J! ], e# I* ?4 Q7 x
$ P5 x; U2 r" A/ j7 ^; a根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI 68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI 27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI 23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。+ n+ w$ y J9 p3 j6 E# I( O' p \
2 [1 H" c. S( L6 d i. X1 ], ~% |
2.恩曲替尼不甘示弱
4 B7 E n$ w- o9 k$ b# z5 Y% E: f) l" ]: ~" ^
2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。$ v( w# l, Z1 G, D: S+ I1 d4 O
3 X& ^& A5 }; J5 ?% ?
克服一代耐药，二代产品疗效惊艳 . y P6 e) L* z& Y% y) i/ S2 F
针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药，可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib（Loxo-195）和Repotrectinib（TPX-0005）。7 H; C: i, Q, J& E$ \% J* ]; E
, N8 G* s, v$ [& J! g" i# a
1.Selitrectinib（Loxo-195）" r7 P$ F9 k2 U$ Y1 U5 [$ F) Z3 I8 s# x/ f
/ a" ?% ~. P& c k
Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂，用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由Loxo Oncology公司开发的第二代NTRK靶向药。
+ |7 n) U! ^: A
9 V/ y+ } |! r8 j% D. M尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长，但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应，导致亲和力大大下降。基于以上结构特性，研究人员经过大量筛选，发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应，从而大大提高亲和力。* P# q. u4 ~% h( e: w( z
/ F& \6 v0 Z) h+ `) J. d; O
AACR 年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据，其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验，11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗 "溶剂前沿突变"（Solvent Front）的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变（bypass）则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调（65％），恶心/呕吐（50％），贫血（30％），肌痛，腹痛，疲劳和淋巴细胞减少（均为20％）。
# T8 Z: A* E7 t3 {8 F7 P# i
c" Z# o! ~1 I+ S& h' s在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗，称为序贯靶向治疗，可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。) F: u2 h1 {1 _+ d( k, v# {
& F$ ~" F/ Z% C5 ^$ Y ]6 p1 b. e
2.TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）
( B9 k* i0 x* Y
. z, J" A! t# B2 _TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）是TP Therapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂，对ALK与NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象，并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点，并有可能规避空间干扰，从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗，尤其是ALK激酶。5 [+ C3 n3 @0 p
2 D5 o7 J- K9 ~( u9 O
研究显示，相比于一代的克唑替尼，敏感性更好，提示该药具备作为耐药后治疗的能力。
5 S2 Z8 H. w- ^9 w, G. i5 a# c) f4 S& U$ w4 _
TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK，并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药，潜力可期。 |
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
