PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清？一文盘点

转载自：肿瘤新前沿
1 F" Q' q0 Z7 A; @3 p% b$ @3 d4 {& Q
! x9 t% d; Z/ ^, ?与常规化疗和靶向治疗相比，近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand 1），PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性，发挥广谱抗癌作用，显著延长患者生存期。
2 ?" F/ `& H/ `% V5 S% k
; |+ ]7 R; W) y- U! _目前，已有多种PD-L1抑制剂获批，PD-L1抑制剂种类和应用可阅读PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点：最强用药梳理，值得收藏！研究证实患者PD-L1表达越高，其使用免疫治疗获益的程度越大，PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测？
6 N. d" g% ]* Q3 T% a9 j1 Z
  K3 I$ n0 B' c3 L

一、免疫组化检测

PD-L1既然是蛋白质，PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平，因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法，在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色，通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。
) v  F4 U' I* g$ f
目前获FDA批准得抗体主要有三种，Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。

二、表达评价指标

9 s9 m, d. i3 I+ I0 [除此之外，临床中还定义了PD-L1表达的统计标准：TPS、CPS、IPS、TC、IC，这些分别是什么？如何计算？小编将逐一说明。
& Y) @6 ]" n$ A6 b

% U2 U, v$ r9 q7 G) o  v& C/ G例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个，肿瘤相关免疫细胞 100 个，PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个，PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。

. Z* p" c# Q( c- z9 _1. TPS=30/100*100%=30%
" z! D! v. _) t% a  d1 J' Q
9 P, r* B5 T" J, Y* s# o! Z( D' \2. CPS=（30+10）/100*100 = 40
+ L( B3 {! H' {/ H; T) A
3. IPS= 10/100 = 10%
; C0 k; n) L) f* i" Q! Y
; k% Y9 X3 `2 D1 o* T

01 TPS

, ~7 O3 n1 k! i  V4 R6 ~TPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标，在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中，帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ，这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批，因此TPS被推广认可。

# c3 U, z6 R8 B- `; T: U然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称，比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断，获批的阈值为TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。

需要注意的是 TPS 和 TC 代表相同的含义，但不同平台检测的敏感度不同的，不同药物之间的检测平台结果也是不能通用的。例如有研究分析PDL1（22C3）在DAKO、ROCHE免疫组化染色平台的染色结果最佳，而在Leica和手工平台的染色效果次之。两个指标严格意义上不能混用，需要严格按照药监部门推荐的平台阈值进行评价。
) p, m, V5 [$ }% `
- Q# U0 w* f5 y$ s$ D. r

02 CPS

# |8 [$ F; o" y! C1 X除肿瘤细胞表达 PD-L1 之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也表达PD-L1，从而抑制免疫功能。相关研究表明评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应度非常相关，CPS对临床帕博利珠单抗用药具有重要指导意义。
$ _' w! b' ?2 L- T, s
因此，联合阳性分数（CombinedPositive Score，CPS）比TPS 更加准确评价PD-L1，现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS，CSCO肿瘤诊疗指南推荐头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS。

! @. S7 Y9 b& b0 x$ ?1 N' {CPS评价界值不同于TPS的1%、50%三段式高低表达评价体系，针对不同癌种来说，cutoff界值不同，目前已被FDA/EMA批准与免疫检查点抑制剂用药指导相关的CPS评价包括下列情形:

5 i+ x) y" C2 ^# `7 bCPS≥1，复发性局部晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJA）的二线以上治疗、复发/转移性宫颈癌（CC）的治疗;
% B2 S/ M" a, j% L7 N4 l9 l% i
CPS≥10，局部晚期/转移性尿路上皮癌（UC）的治疗。随着不同癌种治疗研究拓展，选取的CPScutoff值仍在增加，头颈部鳞癌(HNSCC)则是选取CPS≥20作为检测评判的cutoff值。
' N9 V4 V+ H& {: |: M
" B1 ~, k2 b6 j

03 IPS

# Q% h6 K" w0 i" f单独考虑免疫细胞PD-L1表达情况，引入IPS作为区分获益人群的指标。例如，罗氏Tentriq™（Atezolizumab）在尿路上皮癌和肺癌（Poplar）、阿斯利康的Imfinzi™(Durvalumab)在尿路上皮癌（Atlantic）临床研究均用了IPS指标。

' h  v8 X, `6 I5 O

三、PD-L1抑制剂评分举例

1 J- ~& L2 o. g) l2 a

四、展望

. i; U- g) Q8 [: U目前PD-L1的检测主要是检测蛋白水平，2020年AACR大会曾报道过一项通过基因检测评定PDL1表达的临床研究。研究者采用一种nCounter基因表达技术，通过数字技术来衡量PDL1基因表达情况，以证明通过直接检测mRNA水平也可以达到PDL1的准确分层。

研究者设计了一个包含7种与免疫密切相关的基因检测Panel，其中包含CD4CD8PD-1、PD-L1、IFNy、GZMM和FOXP3。在检测常规靶向基因突变的同时检测该panel。如果以免疫组化PDL1表达1%为分界点，PD-L1 mRNA的表达水平与PD-L1免疫组化的表达水平之间有76%的一致性，Kappa值为0755。

这提示PD-L1 mRNA的基因表达对非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白的表达预测具有良好的应用前景。目前，研究者正在进一步开展nCounter检测panel能否在临床实际应用中取代免疫组化的药物疗效预测作用，期待进一步的验证结果出现。同时，我们也期待国内的基因检测公司能够研发出自己的PD-L1表达水平的检测试剂盒。

* P7 {0 k6 X8 ]" L. |

参考文献

1.PDL1(22C3)在不同平台的染色结果分析. 中国医疗器械信息. 2021-08-15

* Y  q1 K) N% G: c! |2.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
' u5 s& l5 R; r+ Z) [8 b
1 t1 ~+ k8 ^1 V* b: j4 M3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社

4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社

5.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1 检测共识专家组. 非小细胞肺癌 PD-L1 免疫组织化学检测规范中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740
+ w+ M; l1 d& S! G) P) `1 h7 G
6.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.

6 m8 a" Z4 M- z+ N- r) U9 b7. 2019ACRR 摘要

6 \- {" X0 B7 l; }1 z  l. X