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作者：潜水' D* [4 X2 E% l$ ?: O3 ^5 a$ y
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一、 什么是HER2？3 }, E* e2 a& c$ H3 ^6 ?4 ~
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1 H4 b6 I4 Q, c3 x. [# A# y! P要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
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1. 原癌基因# o& U. P3 }9 ~! p0 w
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7 y3 N6 p" p |1 X9 M就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。 ^! N* z: Z( V$ f$ o1 E' o
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, f$ m3 j2 @6 L2. 抑癌基因
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" [4 o1 v, E, X) L* p/ z就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。; `/ p; f. v; [1 Y K
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人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。7 E( i! m+ s/ Y% n
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而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。3 W# J/ M" t$ [5 Y3 J5 }- H$ \
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在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。
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目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。
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图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
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二、HER2扩增与突变0 E& z. j' `( v% ~5 t) n
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突变、扩增的定义如下：2 I2 q0 I0 X6 U W
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: b# I* S# m0 {2 z- K指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。( d; ~; S7 ^6 o9 Q" q
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2. 扩增
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! k8 u- F. a$ P. V8 p就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
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; R3 g' L, t( }( b. l# p" o3. 高表达
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正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
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8 L4 y! v# N& u总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。
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' |- Y, R) ?) t" ?8 d/ s6 V检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。- k: Z- b# ~% P. z5 _: B0 z
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: O2 }7 p. u4 [- H三、HER2异常与乳腺癌的关系* A5 L* H/ w& T: l: w3 V- C6 a: Y
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8 t! o. i' S2 ~/ e9 K* i乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）8 Y! a& X- A* P, p) N5 a8 U0 M# X E% W
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图 2 HER2在乳腺癌中的表达
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9 I W# C4 A! T+ B1 O" P（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）) a1 d# X" ^, W5 Z3 m8 A/ {
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然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。1 v2 t/ |) G/ [; T
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在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
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. ?& H1 w! }! y- o( s L吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
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乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。$ G& J8 ^9 B9 @0 C, x7 d1 N
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8 c0 _6 E( Z: o5 m* i总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。
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四、HER2与肺癌的关系5 P) Y* v/ i# Y7 b$ s+ Y9 f3 ^4 E1 K
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对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。9 v& ] c: W6 I& \ e, o
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目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。
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对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。
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7 I7 h, d- G; t" V' n, }; B目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。' m2 v: j9 i/ _0 F! h! V
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但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。8 ]1 a5 n8 V+ R5 O
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但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。/ q9 y X7 `% o) x
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8 f) O* a5 s* C0 u此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。3 A. @8 x7 i% T) e
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参考文献
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[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286 |
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