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6 G" M# X3 @! R O& c) W1 f作者:seacat / `) l$ a. G1 x/ Y! Y' d; w
放化疗常导致中性粒细胞减少,常规的防治手段包括注射俗称“升白针“的人粒细胞刺激因子注射液(G-CSF),作用在于促进中性粒细胞成熟。不过美国纪念斯隆凯特琳癌症中心基于2020 年 3 月 11 日至 11 月 16 日在该医院就医的新冠感染癌症患者的回顾性、观察性研究提示G-CSF的使用与新冠住院、呼吸衰竭、死亡呈现明确的相关性,事实到底如何呢?
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0 {' D% O/ N; o+ Q, y研究纳入2020 年 3 月 11 日至2020 年 11 月 16 日(注意这个时间)期间379例在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心就医的癌症患者,他们均为核酸检测确诊的新冠感染者,这些患者包括多种癌症类型,包括乳腺癌(n = 90;24%)、结直肠癌(n = 41,11%)、肺癌(n = 37,10%) 、淋巴瘤 (n = 30, 7%)、前列腺癌 (n = 27; 7%) 和其他癌症 (n = 144, 41%)。在所有患有不同癌症类型的患者中,227/379 (60%) 的患者在新冠确诊后 30 天内接受了细胞毒性化疗。部分入组患者有不同程度的新冠相关症状,如发烧、咳嗽、喘气、腹泻,但没有患者需要在家中吸氧。
! c$ ^7 W' C" p! Z3 t7 o379 例患者中有130 例住院治疗(34.3%),通过查阅每例患者的病历确认患者入院治疗目的为治疗新冠症状。通过使用将 G-CSF 作为时间依赖性协变量的扩展 Cox 模型结果发现,G-CSF 使用与新冠感染患者住院风险增加显著相关(HR:3.54;95%CI:1.25-10.0,P = 0.17),新冠无症状感染的患者中两者关系也呈现显著的相关性(HR:18.31;95%CI:2.51-96.8,P = 008)。
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图一 通过模型计算的不同因素与感染新冠的癌症患者住院风险相关性,Hazard Ratio数值越大风险越高,P值越小,相关性越高。红框为使用G-CSF。注意除了使用G-CSF,高龄和肺癌也是高危因素 ! Z! Z) a: U! F( p
使用G-CSF与患者住院风险高相关,有没有一种可能是因为这些患者中性粒细胞低才需要用G-CSF,中性粒细胞低,免疫功能低下才更易住院,住院风险高的“锅”实际是中性粒细胞低的,而不是G-CSF的呢?为了排除这种可能性,研究人员又继续进行分析。 * T" s: q6 G% q, n8 _( c5 G0 T
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研究人员继续评估G-CSF 使用与患者呼吸系统损害或死亡关联性(主要终点),评估综合考虑了中性粒细胞减少和 G-CSF 用药两者综合对终点的影响。结果显示,患者呼吸衰竭/死亡与 G-CSF 使用呈现相关性(HR:3.56;95%CI:1.19-10.2,P = 0.024),但与中性粒细胞减少无相关性(HR:0.95;95%CI:0.39-2.1,P = 0.907)。为排除 G-CSF 使用与中性粒细胞严重减少的可能性,又评估了两者关联性,结果显示两者也无相关性。
$ c2 I J8 g9 T& X图二 不同因素与患者呼吸衰竭与死亡风险,G-CSF使用是明显相关的高危因素,注意确诊新冠30天内化疗相关性不显著 0 `% T- {, e' I
对 16 例使用 G-CSF 患者进行连续全血计数(CBCs)的患者分层,将 G-CSF 给药后第一天中性粒细胞升高 50% 列为高应答型,低于 50% 低应答型,16 例患者中 9 例为高应答型,7 例为低应答型。利用 Cox 模型评估 G-CSF 使用应答与患者呼吸衰竭/死亡关联性,使用 G-CSF 低应答与患者呼吸衰竭/死亡无显著相关性(HR:4.04;95%CI:0.80-16.7,P = 0.086),而使用 G-CSF 高应答与患者呼吸衰竭/死亡有显著相关性(HR:7.78;95%CI:2.05-27.9,P = 0.004)。 # e( E; X% P0 \% E+ ~# ]/ A* A
图三 G-CSF高或低应答患者与呼吸衰竭或死亡风险相关性 ,虽然低应答患者P值不够小,不算显著相关,但高风险趋势还是有的,样本量小影响结论的明确性。 3 A, d5 o; z: ?" F
上述16 例中性粒细胞减少且接受 G-CSF 治疗的连续 CBC 患者中有 10 例接受了G-CSF前后胸片检查,结果6/10 (60%) 在接受 G-CSF 后 7 天内表现出放射学恶化,这与患者需要吸氧相关。
! V3 ~. ~7 W1 m; u1 Z研究人员推测接受G-CSF后新冠病情恶化是因为G-CSF过度激活免疫系统导致的细胞因子风暴。
Z5 B0 R, X+ `7 z0 C: d1 b5 V评论,这是第一项研究描述感染新冠的癌症患者,因中性粒细胞减少而接受 G-CSF 治疗后会增加住院、呼吸衰竭和死亡风险。提示我们G-CSF治疗激活免疫系统可能为新冠患者带来危害。当然这个研究也有其局限性,研究人员承认该研究纳入接受G-CSF的患者比较少,只有50例,难以排除其他混杂因素,比如G-CSF的危害是否是某些癌症的特性?
6 ]! u* Z5 S7 z9 Y3 H) F此外我们也注意到研究纳入的病例时间为2020 年 3 月 11 日至2020 年 11 月 16 日,这段时间美国流行的主要是新冠原始毒株,有更高的嗜肺性,而且当时并没有新冠疫苗,患者全都没有接种过疫苗。目前毒株已经变成嗜肺性较低的奥密克戎毒株,而且在欧美,新冠疫苗在癌症患者中也有较广泛接种,这是否会影响这个研究的结论呢? ! p8 o$ q B% G
不过针对国内人群,我国癌症患者疫苗接种率偏低,不单是新冠疫苗,连流感疫苗、肺炎链球菌疫苗接种率也偏低,大量患者在面对今冬的“病毒汤“时是处于”裸奔“状态的。因此癌症患者施打G-CSF要慎重,要严格遵循适应症,接受G-CSF后要通过影像学手段(如胸片)监测可能发生的肺炎。 8 G# q2 \' T8 J2 `+ j( i5 S2 V
参考文献 [1] Zhang AW, Morjaria S, Kaltsas A, Hohl TM, Parameswaran R, Patel D, Zhou W, Predmore J, Perez-Johnston R, Jee J, Daniyan AF, Perales MA, Taur Y. The Effect of Neutropenia and Filgrastim (G-CSF) on Cancer Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection. Clin Infect Dis. 2022 Mar 1;74(4):567-574. doi: 10.1093/cid/ciab534.
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