讨论几代药的问题，你需要先了解这些基础（中）

作者：三叉戟烤熊

上一篇文章里，我们讲到了EGFR的一代至四代药的靶点和药物特征、适用范围（点击阅读《讨论几代药的问题，你需要先了解这些基础（上）》），在结尾的时候说到泛ERBB药物、EGFR大分子（多靶点）靶向药以及EGFR的ADC药物（抗体偶联药物），这些药物有什么共同点呢？不在靶向药的分代之中。今天我们就讲一讲这些不分代的药物。

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泛ERBB药物

这里有一个容易让大家糊涂的命名规则，很多都是不同国家、不同实验室在不同的位置中发现的，所以起了不同的名字，结果有些最后发现是同一个基因（产物），我列个表，大家就明白了。
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EGFR和HER-2是一个基因家族里的两个比较常见的可以成为驱动基因的“熊孩子”，EGFR驱动型变异常见于肺癌和结直肠癌，而HER-2的驱动型突变和扩增则在乳腺癌里是高频驱动变异，在肺癌里是罕见变异类型。

尽管EGFR二代药的阿法替尼此前的实验室数据证实既可以用于大多数EGFR驱动型变异，又可以用于HER-2，但实际使用效果并不理想。同时，EGFR 20外显子插入突变中，C螺旋位置的插入突变（761-766密码子的插入突变，简称“前插”）可以使用EGFR二代药或三代药，而C螺旋部位之后的插入突变（767-775密码子的插入突变，简称“后插”）则使用EGFR二代药或三代药（包括加量的奥希替尼、伏美替尼）均效果不够理想。

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而一些同时能够治疗EGFR和HER-2驱动型变异的药物（部分也包括HER-4，但目前对HER-4在肺癌中的研究尚浅）在EGFR 20插入突变中的治疗研究获得了重大突破，大家比较常见的是国内刚刚上市的莫博赛替尼（TAK-788）和波齐替尼（暂译，Poziotinib，昵称781），还有一些正在进行临床试验的药物，包括Zipalertinib（编号CLN-081，曾用编号TAS6417，因此大家在网上也更多用到6417）、舒沃替尼（暂用名，编号DZD9008）等。

目前泛ERBB药物主要在集中针对攻克EGFR 20插入突变的肺癌，还没有精力开展EGFR其他罕见突变、EGFR三代耐药后的EGFR内部新增突变、原发或继发HER-2变异研究，但这些都是泛ERBB药物未来可能造福患者的方向，尤其是EGFR突变继发耐药后新增HER-2的19/20外显子驱动型突变，一个药物就可以直接覆盖两方面变异，希望这些研究能够进度更快一些。
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大分子（包括多靶点）靶向药

目前在实体瘤治疗中应用比较成熟的大分子靶向药有两大类，EGFR单抗和HER-2单抗，前者有结直肠癌使用多年的西妥昔单抗（上一篇提到EGFR三代药耐药出现C797S顺式的用药之一），而后者则有乳腺癌和胃癌治疗中使用了多年的曲妥珠单抗为代表，后续又有多个HER-2的单抗上市。

目前，在肺癌中上市的大分子靶向药有埃万妥单抗（Amivantamab，编号JNJ-61186372，简称6372或者372），是EGFR和MET两个基因为靶点的大分子单抗，广泛适用于EGFR 20插入突变（国外已获批适应症）、与三代药联合用于EGFR敏感型突变一线治疗、EGFR罕见突变继发不明原因耐药、EGFR三代耐药后出现C797S突变、EGFR三代耐药后出现MET扩增、MET原发扩增、MET14跳跃突变等。当前国内也有其他在研的EGFR和MET双靶点单抗，进度较快的有EMB-01。

% A5 Y( K4 i0 d: O) p相比于小分子靶向药配钥匙一般的精细操作，一个齿对不上都可能无法打开锁，大分子靶向药更像是直接破拆。小分子靶向药一旦选对了，往往效果极其突出，药物直接嵌入受体结构的关键位置，让受体失活，细胞生理功能紊乱，“大PR”的概率更为高，这也正是大家在初诊的基因检测中期待“有（已上市的小分子）靶向药”的原因；大分子靶向药则是具有高适用性，不挑活，选对了门就行，只要是抗体针对的受体，直接扣上，不让外部信号分子与受体结合，至于新的大分子药物效果能否追上小分子药物还不好说，反正单独使用的西妥昔单抗、曲妥珠单抗在敏感型变异中比不上小分子药物，有点像撞门、踹门、拆门不一定能成功。
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抗体偶联药物（ADC药物）

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说到传统的大分子靶向药物具有某一驱动基因变异的广泛适用性，却缺乏“杀伤力”，那么，除了走改进道路——寻找更加高效低毒的单抗，还能不能另辟蹊径呢？撞门、踹门、拆门不一定能成功，炸掉行不行？给大分子靶向药配上一个细胞毒药物，大分子靶向药负责“带路找门”，细胞毒药物负责炸掉门、摧毁目标细胞，ADC药物就此应运而生。

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目前比较成熟的ADC药物有国外已上市的Trastuzumab Deruxtecan（缩写T-DXd，编号DS-8201），是一种HER-2的ADC药物，目前国内有多个DS-8201的临床试验进行中，同时也有多个HER-2的国产ADC药物临床试验正在进行中。

ADC药物的成功研发，基于成熟的大分子药物，前文还提到另外两个已有大分子靶向药物的基因，EGFR、MET当前两个靶点相关的临床试验也在进行之中，另一个在肺癌中暂无成熟靶向药的靶点TROP-2，也有对应的ADC药物正在进行临床试验。

; \+ J3 C0 T6 z+ L另一个明星级的ADC药物是Patritumab Deruxtecan（研发编号U3-1402），一款针对HER-3（又称ERBB3）的药物。由于同属于ERBB家族的肺癌高发变异驱动基因EGFR在发生激活突变中有80%会出现HER-3的表达，因此，“打不过”EGFR的时候，“拿跟班的”HER-3“开刀”也算是分子生物学指导创新药物研发的一项壮举。

U3-1402的临床试验当前重点是攻克EGFR三代药的继发耐药，如果HER-3过表达方面的检测能够普及，理论上将是EGFR三代药耐药后的重要里程碑式突破，EGFR+MET抑制剂、EGFR“四代药”、HER-3抑制剂并驾齐驱将解决绝大多数三代耐药问题。

随着ADC药物的发展，小分子靶向药是否也能作为“带路党”也成为研发热点，希望ADC药物能够为更多熟悉基因里的陌生（暂无药物）类型带来新希望。

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04

还有哪些靶点呢

在一些正常细胞的生长与繁殖过程中，许多基因的产物都是直接参与调节，上图中的黄色方块，EGFR、HER-2、ALK、ROS1、RET、NTRK、MET等所表达的对应产物，原本在细胞表面接受信号之后才会活化，并且会向内传递信号，由于是主导细胞生长、繁殖的起始点，因此称为上游基因，这些基因如果变异：

（1）在不该表达的位置表达了，例如EGFR突变，原本上皮细胞表达EGFR，所以我们的皮肤和黏膜细胞有正常的新老更迭，可是肺部的细胞带有EGFR基因却不应该有EGFR表达，因此EGFR的激活型变异就是肺部细胞的致癌因素；

（2）表达产物无法分解了，例如MET-14跳跃突变，原本正常的MET基因产生的C-MET蛋白在调控细胞生长繁殖之后会被水解掉，但是MET-14跳跃突变造成C-MET蛋白无法被水解，接收了外部信号之后就一直活化着向内部传递信号，细胞就这么无限繁殖下去；

（3）表达产物不需要外部信号就激活了，这类变异普遍出现在各种驱动基因的融合（又称重排）变异中，例如ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK融合等，配体基因和上游驱动基因联手制造一款“只设油门、没有刹车，还无人驾驶的汽车”，肿瘤细胞繁殖“根本停不下来啊”；

5 P  c! w5 j: @3 R  P6 ~（4）表达产物数量太多了，信号重复传递或来不及水解，例如HER-2扩增、MET扩增；就会造成肿瘤细胞数量的迅速增长。

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在细胞内部还有很多基因的产物参与信号传递，例如大家熟悉的RAS家族的KRAS、RAF家族的BRAF，由于在后续的传递过程中参与，而不是接受细胞外部信号，所以称为下游基因。

下游基因的变异导致的细胞变化机理更加复杂，而且很多问题至今都没有解决，例如为什么不能在KRAS的下一个或者其他下面的位点阻止信号传递（使用针对BRAF、MEK的靶向药），因此，上图在下游基因的信号传递方面表述很可能随着研究深入会被大幅度修改，希望这些问题能够更早解决。
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* {$ t* E! v! B+ ?- V6 _; j( r在下一篇文章中，将向大家介绍各代ALK、ROS1靶向药，分型不分代的MET靶向药，还有其他罕见基因的相关药物。

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