本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 - C; K. U- y& r5 i h
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心脏标志物的分类及临床应用咨询( g$ R, L7 ~& x$ c- M
一、概述$ A0 Y6 g% z. o8 @* U0 c: ^6 R6 U
(一)常见的心血管系统疾病
* N" h/ z6 Z$ _# |6 |. ^ 1.冠心病' y8 H8 b! d5 T/ K9 `3 d" V: |: H- R
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.+ U! J' w# {0 k
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
5 t. m0 Q8 y3 t 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。" f+ f; o9 W K& ?, \
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。$ e* y. U0 x- ]2 \9 }( R
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。5 @7 W) q0 o4 A9 Y- ]' M
 2.心肌疾病
/ [, ?/ V4 M4 z 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊
/ x$ _) `1 W. r; r5 ^& j 心肌病:心肌的扩张,纤维化等4 q! |: P0 b% i k
 3.心力衰竭
$ |% z. q! s" N! L+ N% X% n/ T/ j5 t 急性左心衰:肺水肿
$ ~" _3 H$ N( j) Z" o7 D 慢性充血性心力衰竭% L/ m; @2 R+ S4 r& [/ e
(二)心脏标志物的种类8 X, ?8 F, g B U( i) y
 反应心肌组织损伤的标志物
' p& h) g8 b5 Y3 c/ X6 L 了解心脏功能的标志物' h* C$ o3 q0 F! @2 t/ o$ d
 心血管炎症疾病的标志物
' r' [* F7 d7 ]+ g
0 K7 O( t0 A( u, {3 I/ l二、心脏标志物及临床应用
. C7 I3 d3 V- Q, v5 a J (一)反应心肌组织损伤的标志物
) M. C: F6 i) [1、基本概念' _1 a0 X: k5 B! Q4 ?
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)0 A5 F$ x7 P3 W! L' |2 S+ L
 Found only in tissue of interest6 h4 w) g) q2 A( R2 e2 {
 High gradient allows early detection
/ z y0 r5 p2 L* j Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease
( u7 G# `5 [9 J# j9 P$ g4 b 心肌组织损伤标志物的定义9 @6 U' ]) e- H9 s ^* [8 o" U
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
U3 u' k' B$ r5 T; D AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 + C$ e% `% j' g q& d) D
2、心肌损伤标志物的临床应用) u; m' V+ R2 ~2 D
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
5 p% W9 c" W# K; l: j8 X. W: [ AST(门冬氨酸转移酶):' N3 V% y& d8 u x$ y7 }7 b
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。/ w9 E+ h, D# n. @4 c
 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。7 n% c0 [4 a; \+ A
 LDH(乳酸脱氢酶):
1 `) }- r' B6 M3 \1 J- o 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
' f5 b }# y; b2 N% e" d+ X LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:5 p6 N8 J* y$ K) `9 z) [- x+ e
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
5 J- x3 V3 n- t0 L$ r6 S ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。. Q' l) \- Y& N% U
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:' a- e! {- O- n0 e
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。
0 v# o# b6 \! x! i 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。
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% k4 y9 Q/ b d) L& O( t3 YⅠ、传统心肌酶谱的评价* m4 A3 x/ y- x# D5 v
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
+ K4 _0 K" }, I; Y$ UCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
0 S$ D. a% w2 ]6 {( D; hAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。6 X% v7 s7 P8 U8 P- A
CK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
& I* i% C+ n* x在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 & {+ V6 n$ H" k% W) v
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
( V2 h/ {$ B$ A o: s1 p8 d CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:* h2 H" |% p3 L
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。. v) v5 F9 i7 i" v
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。4 ?& J# ?; ?& C. w9 D5 I5 h' _
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。9 g. Q' V- h4 b2 n2 q; U
Ⅱ、肌红蛋白
+ t6 U! V7 \2 T% j肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。6 ~% d* s) c! b( U
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
1 [0 n7 Z6 g! e( ]9 HMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:! D! ~1 B6 W2 ]3 L& K8 c+ w& e; R$ X
①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。
: a6 b- ~# _+ [0 \1 c9 R* u②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
9 L) x: Q' B5 X0 [Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位
. @6 B/ L! A$ O& x% [3 I5 G) Y( z CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
- D- |2 T2 `, o4 `; T Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。% H. E" R. v; J' i
 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。1 R5 w9 z- J# w% G. |2 r7 C$ Q9 K
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
" b: B% ~+ ]% ~' e+ g4 t; v cTnI、cTnT的优点:2 F2 p Y+ S! v/ g
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。
5 h: n, G0 _1 A4 g! S' v 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
' D1 V. Z4 Z" Q7 B/ j 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。+ {) ]5 ]* p# \& X A+ q5 j$ K3 Y
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。+ B& x- d2 j1 h4 Z9 Z
 cTnI、cTnT的缺点:
) ]- B: I* Q/ b 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。4 V: {; _2 r8 l) P3 [2 l
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 , _& w+ a1 V5 f7 W
Ⅳ、研究中的新标志物5 U* W H1 ~& z$ _. f: }& k" t
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein)
4 K& b" ]- Q; w4 FFABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
" ^' Z+ n& Q9 K# k/ aFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
% j4 v( H: g) ~ h8 S: X& V8 Q, ~为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。* A/ [& T9 o/ |8 U
——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
4 h# t) V) r2 \1 h$ @1 I 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
/ g8 v+ \% B% [' F7 q7 D+ A' T1 h生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。0 z/ s5 F; W. u
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
- d: y6 I+ J. A/ N; U r4 c7 WⅣ、研究中的其它新标志物
* f1 i6 p2 A" c! s/ a 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。6 |0 z& q7 h; b. e- |0 G$ o
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。& l* G. q; I4 s& K2 |
2、心肌损伤标志物的临床应用4 t9 e1 S8 f1 ^/ w
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则 y5 n. p) \ @" Q: \# ]
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
! ?1 G5 o1 ~$ W/ R5 A+ n4 }; m ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。! b p! l5 `% t) f# _
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
% p, F$ Y/ K- D- z ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
; I' v3 z0 d4 Y' {' j 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。: }6 q( i; f% J8 y( S
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。9 i" i1 ]* Q9 q- H3 _; o
 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。' p3 C m8 A! |( z4 ]8 z( c
 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
. g+ k3 V$ d [9 \; l: B# l ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
% H0 `3 o4 }6 q; O( N0 e$ h(二)了解心脏功能的标志物& s( ~- I0 S; ~. G) ]# t7 e2 n, @& W
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能
y2 O# ~3 S! b 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
8 `* h O" J- f( `9 e% r 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
4 w9 k9 t' U+ L3 ~" o$ h/ | 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
( d) k, i8 o. J BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。 `+ T$ D$ k9 x' H# A7 s3 u: x
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。6 e' i- G+ T9 R; p0 _6 P7 b- N
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。/ t* h0 x' \ ^1 q1 z7 K: O
 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
- M# G. c, C( p& q 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。
1 q* s& V; f% O; u& Y- V7 \/ C$ j BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:( Y0 t* h/ o( s) s# ~# U$ _, k
 (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。& e j9 n6 S0 I) d6 e
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。: g, p w# P0 h' j! D) y& t
 (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。$ x" h! g. m p; D
 临床应用注意:
8 Z! x( P" c1 v 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。7 d( y* ~( X7 F3 ]- y3 L6 ]
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 & L. ^. f; O ]( k* O
(三)心血管炎症疾病的标志物* c( Q- m5 ~/ ^2 u
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。, f( T5 k* G5 f) p& M: K6 a
 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。 `! ]% x2 l/ V, h1 q
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
/ u# ]: U& r6 E7 I( S 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;" Z7 e( B7 B3 U! \% e
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;1 O" K2 F7 j9 @$ M; f7 t
 CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;( ~$ s7 C+ v7 k3 \; u
 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
! D3 |: \, J6 ~, k( C- R% k超敏CRP(hs-CRP):
% O! l& y1 j( H; E$ A0 S! a 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。# V( Q- W" I: z5 d2 |8 p7 S: w, e
 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。
! {! B/ E" W* {+ G" n hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
! b' _& `! Z/ x0 h% S 超敏CRP(hs-CRP):+ }' F8 e7 D0 @- k/ Q5 [( A9 U
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 8 G/ ?6 T# F- ^2 e7 `
三、临床应用咨询
: n9 U l3 ^) N n 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
2 j+ j1 a9 k( y 技术的原因!8 g" K( k; `' I+ e
 临床意义的原因!
# F* R6 O, t" [9 p! [1 B 2、CKMB>CK?+ P% Q1 n: X' B0 ^0 J5 i
 技术的原因!
# a+ }6 n1 S6 T 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。- l; A: W# d( [& a* r
 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
; h3 }! A$ g# r0 N3 j; e. G CKMB=CK-B×2
- R' K" s# K9 s# |# `$ D( x 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。$ W4 l# n# P# G5 c$ z$ C
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
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