2.2基因多态性
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EGFRIs相关皮疹的发生可能与EGFR基因多态性、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),以及人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-A分型有关。
7 p& L" I# c; W \周艳秋等【24】对121例接受吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了EGFR基因内含子区CA-SSR、外显子rs2293347G/A和启动区-216G/T,-191C/A的基因多态性检测,同时对入组患者的皮疹等皮肤不良反应发生情况进行观察,对患者的疗效进行统计。研究结果显示入组患者EGFR基因的CA-SSR、rs2293347、-216G/T和-191C/A的基因多态性与EGFRIs皮肤不良反应的发生之间的相关性无统计学意义;但是CA-SSR的基因多态性与EGFRIs导致的皮肤不良反应的严重程度密切相关,且有统计学意义。
7 }% r% P5 k! G8 ]$ D# v I$ g( iHuangCL等【25】对52例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了EGFR基因内含子1区的CA-SSR基因多态性检测,他们发现EGFR内含子1区的CA重复序列与2度或3度皮疹的发生有关,且该相关性受年龄的影响。
1 [+ H/ F5 v5 l2 k; qJarzabek等【26】对60例应用西妥昔单抗治疗的患者进行了EGFR基因内含子1区的CA-SSR基因多态性检测,发现患者的CA重复序列越短皮疹的发生率越高,伴随着CA重复序列的增加,皮疹的发生率逐渐降低。
e$ K6 h* x+ r1 qJaka等【27】对接受EGFRIs治疗的51例mCRC患者进行了4种EGFR基因多态性(-216、-191、CA-SSR、R521K)检测,发现EGFR-216TT基因型的患者未发生肿瘤进展,同时在治疗有效的患者中皮疹的发生率为92.3%,提示EGFR基因的SNP-216多态性与EGFRIs治疗的疗效和皮疹的发生密切相关。
+ n0 w3 w1 r" S D' C) C5 m% ]Klinghammer K等【28】对51例接受西妥昔单抗治疗的复发或转移性头颈部鳞癌患者进行了EGFR基因R521K和CA-SSR的多态性检测。全部患者中有21例在治疗6周内发生了1级以上的皮疹,检测结果显示EGFR的R521KGG基因型与皮肤毒性的增加显著相关,并呈现降低肿瘤进展风险的趋势,与总生存期 (overall survival,OS)无明确相关性。而CA-SSR的多态性与皮肤毒性和预后之间没有显著的相关性。
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Hasheminasab SM等【29】对126例接受EGFRIs治疗的肿瘤患者进行了皮疹分级和基因测序,共检测出EGFR通路相关的SNP1437个,其中有26个与1级或更高级别的皮疹相关,但经多次测试校正后均未达到显著性水平,其中EGFRrs73420732有最低的P值(0.0013)。其他相关基因包括EGFR基因rs57620875、rs2293348、rs7784637和rs7796872,PIK3R1基因rs79397497和rs3730089,AKT1基因s61757057和rs61757056,AKT2基因rs33933140,MAPK1基因rs13515,MAPK2基因rs6630,KRAS基因rs61764367以及RPS6KB2基因rs201739335等。进一步分析发现EGFR内含子23的SNP与皮疹,OS和IL-8血浆浓度有关。
$ U8 ]' ^- R" W# g) m eRuan Y等【30】招募了226名接受厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者,并系统地研究了与药物疗效和药物不良反应(adverse drug reactions,ADR)相关的遗传因素。研究结果表明,EGFR3'UTR中的rs884225(T>C)与厄洛替尼的ADR风险降低显著相关,多变量相互作用4-SNP模型(EGFR3'UTR中的rs884225,MET内含子中的rs38845,AKT15'UTR中的rs3803300和ABCB1内含子中的rs7787082)与ADRs和其他更具特异性的药物性的皮肤损伤有关。
5 Z5 Y& P3 [0 i! y" zMa Y等【31】对59例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了SNP检测,结果显示ABCB1 rs1128503 TT基因型是皮疹发生的高危因素,皮疹的发生风险增加了15.78倍。
研究表明,HLA-A的分型可能与EGFRIs相关皮疹的发生有关。FuerstD等【32】对105名接受EGFRIs治疗的肿瘤患者进行了HLA分型,并密切追随患者在开始治疗后4周内的皮疹发生情况。研究结果显示,携带有HLA-A*02:01或HLA-A*03:01等位基因的患者通常不容易发生EGFRIs相关皮疹,且这些等位基因不会造成更差的存活率。
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通过上述总结我们发现,虽然EGFRIs相关皮疹的发生被发现可能与多种基因多态性相关,但各项研究得出的结论尚不统一甚至矛盾,因此仍需要进一步系统的研究来验证基因多态性与EGFRIs皮疹的发生之间的关系。【33】
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