靶向药副作用皮疹的发生机制（四）

2.3药物代谢酶

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EGFRIs相关皮疹的发生可能与代谢EGFRIs所需的代谢酶有关。

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RuanCJ等【33】发现，埃克替尼的主要代谢酶CYP2C19酶的多态性会影响其药代动力学特征。而吉非替尼和厄洛替尼的主要代谢酶是CYP3A4酶，目前已发现CYP3A4酶编码基因的55个SNPs位点，其中部分位点影响了它的表达，导致机体对药物的反应存在个体差异，其中CYP3A4*18SNPs位点的存在与个体间药物疗效的差异密切相关【34】。

程艳芳等【35】对46例初次接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的晚期NSCLC患者的CYP3A4*18基因型进行了检测。检测发现46例患者中CYP3A4*18突变型有29例(63.0%),其中出现皮疹的有26例(89.7%),与CYP3A4*18野生型比较，皮疹发生率之间的差异有统计学意义。突变型和野生型在各项预后指标之间的差异无统计学意义。

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LiaoD等【36】对87例接受厄洛替尼治疗的NSCLC患者进行了药物代谢酶和转运蛋白基因的多态性检测，结果显示CYP1A2基因的多态性与皮疹的严重程度显著相关，CYP1A1中的GG等位基因伴随着更长的PFS。

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陈丽鹃等【37】对180例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了CYP2D6基因rs1065852位点的基因型检测，并评估了其与皮疹发生情况之间的关系。结果显示CYP2D6基因rs1065852位点的基因型与吉非替尼导致的皮疹相关，AA、GA基因型的皮疹发生率分别是GG基因型的2.865和3.178倍。

2.4EGFRIs的血清浓度

FialaO等【38】对122例接受厄洛替尼治疗4周后的患者血清样品进行了分析，结果显示患者血清中的厄洛替尼浓度与患者的PFS和OS无显著相关性，但患者血清中的厄洛替尼浓度与患者发生的皮疹等级显著相关，并且皮疹的发生与患者的PFS和OS显著相关。

2.5角质形成细胞

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当应用EGFRIs阻滞EGFR信号通路后会造成角质形成细胞的凋亡【19】。应用EGFRIs干预体外培养的角质形成细胞，在干预过程的第4天和第12天之间，角质形成细胞的凋亡水平较前增加了五倍左右，这与接受EGFRIs治疗后的患者发生皮疹的中位时间是一致的。而应用EGFRIs干预黑素细胞或者成纤维细胞并没有得到类似的结果，这提示角质形成细胞确实是EGFRIs相关皮疹发生的主要作用靶点【39】。

角蛋白1(keratin1,KRT1)是角质形成细胞中的一种终末分化标志物，EGFRIs在正常培养的角质形成细胞中诱导KRT1表达，导致KRT1异常聚集，阻塞毛囊【40】。

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除凋亡外，EGFRIs还会导致角质形成细胞出现分化过早、生长停滞、迁移消失和黏附增加的现象，从而激活炎症反应，导致多种皮肤不良反应的发生【41】。

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2.6 巨噬细胞

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巨噬细胞是多种先天免疫细胞的群体，在宿主组织稳态和对病原体的免疫中起主要作用【42】并且在包括真皮在内的大多数组织中表达【43】。

Lichtenberger BM 等【20】发现 EGFRIs 相关皮疹的早期炎性浸润由树突细胞，巨噬细胞，粒细胞，肥大细胞和T 细胞支配。在对接受EGFRIs 治疗的人体皮肤进行活检后发现 ，EGFRIs 相关皮疹处皮肤早期可以观察到CD68+巨噬细胞，表皮内 CD1a+朗格汉斯 细胞和丰富的 CD4+和 CD8+T细胞的显著聚集，定量分析显示，与正常皮肤相比，损 伤皮肤中 CD4+T 细胞，CD8+T 细胞和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶阳性 (NE+)细胞显著 增加。Giemsa 染色显示EGFRIs 治疗患者的损伤皮肤中总的以及高度脱粒(8个或更多个颗粒)的肥大细胞数量增加。

Wan 等【13】发现用吉非替尼干预 BN 大鼠28 天后，大鼠会出现肉眼可见的皮疹，对 皮疹处的皮肤进行巨噬细胞特异性蛋白 ED1检测，结果显示吉非替尼以剂量依赖性方式显著诱导巨噬细胞的局部浸润。

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吉非替尼诱导的皮肤不良反应与活化的巨噬细胞分泌的三种炎性细胞因子 TREM- 1,CINC- 2 和 CINC-3有关。在中性粒细胞和单核细胞上表达的 TREM-1 是免疫球蛋白 超家族的一员，在先天免疫中发挥了重要的作用【44】,也被称为 CD354;CINC-2是由活 化的巨噬细胞和成纤维细胞产生的；而CINC-3/CXCL2, 则主要由巨噬细胞，上皮细胞 和肿瘤细胞产生。Wan等【13】对吉非替尼干预的大鼠皮肤组织进行了上述三种特异性炎性 细胞因子的定量检测，发现它们有明显的升高。提示巨噬细胞的浸润及分泌增多与EGFRIs 相关皮疹有关【45】。

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参考文献

【13】 Wan  L.Wang  Y,Tang  Y,et  al.Gefitinib-Induced Cutaneous Toxicities  in  Brown  NorwayRats Are  Associated  with  Macrophage Infiltration[J].Inflammation,2020,43(6):2137-2146.

【19】Rodeck U,Jost M,Kari C,et al.EGF-R dependent regulation  of  keratinocyte  survival[J].J Cell Sci,1997,110(Pt2):113-121.

【20】Lichtenberger BM,Gerber PA,Holcmann M,et al.Epidermal EGFR controls cutaneoushost defense and prevents inflammation[J].Sci Transl Med,2013,5(199):199ral11.

【33】Ruan CJ,Liu DY,Jiang J,et al.Effect of the CYP2C19 genotype on the pharmacokinetics   of icotinib in healthy male volunteers[J].Eur J ClinPharmacol,2012,68(12):1677-1680.

【34】Maekawa K,Harakawa N,Yoshimura T,et  al.CYP3A4*16 and CYP3A4*18 alleles found in East Asians  exhibit differential catalytic  activities  for  seven  CYP3A4  substrate  drugs[J].Drug Metab Dispos,2010,38(12):2100-2104.

【35】程艳芳，王艳娜，王慧，等.CYP3A4*18 基因多态性与初治晚期NSCLC 患者 E GFR-TKI 疗效及不良反应的相关性分析[J].中国药房，2017,28(32):4465-4470.

【36】Liao   D,Liu   Z,Zhang    Y,et   al.Polymorphisms    of   Drug-Metabolizing   Enzymes    and Transporters  Contribute  to  the  Individual  Variations  of  Erlotinib   Steady   State   Trough Concentration,Treatment   Outcomes,and   Adverse   Reactions   in   Epidermal   Growth   FactorReceptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Patients[J].Front Pharmacol,2020,11:664.

【37】陈丽鹃，俞婷婷，单莉，等.NSCLC  患者 CYP2D6 基因多态性与吉非替尼不良反应 相关性研究[J].现代肿瘤医学，2021,29(2):248-253.

【38】Fiala O,Hosek P,Pesek M.et al.Serum Concentration of Erlotinib and its Correlation withOutcome     and     Toxicity      in     Patients     with      Advanced-stage     NSCLC[J].AnticancerRes,2017,37(11):6469-6476.

【39】Pastore    S,Lulli    D,Girolomoni   G.Epidermal    growth   factor  receptor   signalling   in keratinocyte   biology:implications   for  skin  toxicity   of   tyrosine    kinase   inhibitors[J].ArchToxicol,2014.88(6):1189-1203.

【40】Peus   D,Hamacher   L,Pittelkow   MR.EGF-receptor   tyrosine    kinase    inhibition    induces keratinocyte  growth  arrest  and  terminal  differentiation[J].J  Invest  Dermatol,1997,109(6):751-756.

【41】Califano  R,Tariq  N,Compton   S,et  al.Expert   Consensus  on  the  Management  of  AdverseEvents  from  EGFR  Tyrosine  Kinase  Inhibitors  in  the  UK[J].Drugs,2015,75(12):1335-1348.

【42】Wynn  TA,Chawla  A,Pollard  JW.Macrophage  biology  in  development,homeostasis  anddisease[J].Nature,2013,496(7446):445-455.

【43】Jakubzick   C,EL   Gautier,SL   Gibbings,et   al.Minimal   differentiation   of   classical monocytes as they survey steady-state tissues and transport antigen to lymph nodes[J].Immunity,2013,39(3):599-610.

【44】Du  Y,Wu   T,Zhou  XJ,et    al.Blockade  of  CD354(TREM-1)Ameliorates  Anti-GBM-Induced   Nephritis[J].Inflammation,2016,39(3):1169-1176.

【45】张静怡. “止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨[D].北京中医药大学,2022.

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