脑膜转移：隐秘而凶险的终极并发症

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       by. 韩晓晨（微信号lunaeleven）

    写在前面：家母患肺腺癌，带瘤生存五年，其中最近一年为脑膜转移期，几经周折，终于得到平稳控制（治疗过程可见笔者前几日治疗贴）。鉴于脑膜转移的诊断和治疗均属难点，为使更多病友少走些弯路，在阿甘的鼓励下，将脑膜转移的表现、诊断与治疗方法整理为本帖，愿供大家参考。

    接下来是来自一位真正的专栏作者的跨界科普……


    一、什么是脑膜转移
    在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经治疗的脑膜转移患者中位生存期仅为4-6周[1]，这便是本文将脑膜转移称为“终极并发症”的原因。

    虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道[2]：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。

    脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%[3]，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等[4]，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见[5]。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%[6]（阿斯利康科研部引用数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）

      二、脑膜转移的症状
    脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。

    神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。

    之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。

    在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。

    由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。

    三、脑膜转移的诊断
    然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。

    （好了大家不要问我是怎么知道以上误诊的原因的，我找个地方擦擦眼泪去…………）

    在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。

    四、脑膜转移的治疗
    确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%[7]。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：

    1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。

    2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（150*4mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。特罗凯每日150mg已是最大耐受剂量，但临床研究显示，使用冲击疗法给药每周2000mg却可以耐受[8]。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存[ 9]，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。（由于很多患者询问冲击疗法，而国内医生对此剂量及操作并不明确，我考虑之后会写专门的文章发在“与癌共舞”论坛。）

    3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）

    4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强[10]。

    5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害[11]，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。而且，临床研究显示，对于脑膜转移患者，是否经过全脑放疗并没有显著的生存差异[12,13].

    6、入脑药物靶向治疗。AZD9291，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9291。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
    除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL184。

    7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。这个也是赵军主任推荐的，三甲医院都可做。


    反观家母确诊和治理脑膜转移的道路，充满曲折和血泪，以至于2015年6月底，北京军区总院肿瘤科的主任经朋友介绍帮助我分析病情时，一再沉痛地说：失语已经三个月了，你妈妈现在是晚期中的晚期，一切都太晚了。虽然我们在医生的指点下，最终幸运地成为了9291的有效使用者，但漫长的确诊和波折的治疗过程使母亲之间无法说话，视野狭窄到仅剩管状。我至今经常反思：作为家属我们做错了什么？我们在最早的症状出现之时就带母亲去检查，却无任何异常；在病情进展时奔走301医院、宣武医院、北大肿瘤医院和天坛医院，却迟迟无法得到确切的诊断，更不必说有效的治疗。医生都无法确诊的事情，当时的我们竭尽全力也无法做的更好。如果说我们有错，那么错就错在相信癌症是一种慢性病，它的进展会是循序渐进的，会留给我们临时学习的时间，以至于我们长期沉浸于易瑞沙有效的喜悦中，忘记和病友们交流，忘记追踪医学的进展和研读老病友用生命换来的笔记。

    应该说，分子靶向治疗的新进展使脑膜转移变得难以预防，但可以控制。如果我母亲经历的苦难可以给大家留下什么参考的话，我认为可以简单总结为以下几点：

    一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；

    二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。

    三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

    四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

    五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。

    最后，愿我们大家和我们的家人都能从容安定，在与癌共舞的道路上且歌且进！


    （作为心理学专栏作者的我，用了一个多星期的时间去核实梳理文中的信息，又一个字一个字敲到凌晨，来恭恭敬敬地呈上一份医学科普。从没有哪篇作品是我这样期待被阅读的，因为我从没有这么热切地希望它能对读者有些用处。）

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参考文献
[1] Le Rhun E，Massin F，Tu Q et al. Development of a new method for identification and quantification in cerebrospinal fluid of malignant cells from breast carcinoma leptomeningeal metastasis. BMC Clin Pathol，2012.12: 21.
[2] Kokkoris CP.Leptomeningeal carc inomatosis.Cancer，1983，51:154-160;
[3] 潘振宇，王爱林等，恶性实体肿瘤脑膜转移的研究进展，2012.3（24）.
[4] 王默力，王会改，魏岗之.脑膜癌病临床病理分析，中华医学杂志，1997，77（3）:228-239.
[5] 陈微，赵丽波等. 脑膜癌19例临床分析，中华中西医杂志，2003.8，vol.4(16).
[6] Zhao J，Chen M，Zhong W，Zhang L，Li L，Xiao Y，et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013;14(2):188–93.
[7] Kim JE,et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never-smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis，Lung Cancer，2009，65(3):351-4.
[8] Milton DT et al. A phase I/II study of weekly high-dose erlotinib in previously treated patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2006; 107:1034–1041.
[9] Clarke JL，Pao W，Wu N，et al. High dose weekly erlotinib achieves therapeutic concentrations in CSF and is effective in leptomeningeal metastases from epidermal growth factor receptor mutant lung cancer.J Neuro oncol. 2010 September ; 99(2): 283–286.
[10] 王贞等，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射严重不良反应分析，[J]药物流行病学杂志，2008（6）.
[11] 马春华等，肺癌脑膜转移的研究进展，[J]中国肺癌杂志，2014。9：17（9）。
[12] Morris PG, Reiner AS, Szenberg OR, et al. Leptomeningeal metastasis from non-small lung cancer: survival and the impact of whole brain radiotherapy. Journal of Thoracic Oncology（2012），7(2): 382-385.
[13] Li Y-S，Jiang B-Y，Yang J-J，Tu H-Y，Zhou Q，Guo W-B，Yan H-H，Wu Y-L，
Leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations, Journal of Thoracic Oncology (2016)，doi: 10.1016/ j.jtho.2016.06.029.

几个重要文献分享给大家：
【中国肺癌杂志】肺癌脑膜转移的研究进展
肺癌脑膜转移的研究进展.pdf (865.08 KB, 下载次数: 833)

2016-8-31 11:51 上传

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【中国肺癌杂志】肺癌脑膜转移的进展研究

【国际肿瘤学杂志】厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察
厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察.pdf (1.13 MB, 下载次数: 590)

2016-8-31 11:53 上传

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厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察

【神经系统肿瘤杂志】特罗凯冲击疗法（英文）
【神经系统肿瘤杂志】特罗凯冲击疗法（英文）.pdf (610.24 KB, 下载次数: 611)

2016-8-31 11:54 上传

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【神经系统肿瘤杂志】特罗凯冲击疗法（英文）

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辛苦了lz，祝我们家人健康长寿。能写出这么一篇文章实属不易，我们一起努力。

familyhope 发表于 2016-3-25 08:51
辛苦了lz，祝我们家人健康长寿。能写出这么一篇文章实属不易，我们一起努力。

谢谢，能对大家有点用就好了，我们一起努力！

lunaeleven 发表于 2016-3-25 08:58
谢谢，能对大家有点用就好了，我们一起努力！

我是你微信好友涛仔。。。

familyhope 发表于 2016-3-25 09:00
我是你微信好友涛仔。。。

哦哈哈哈，完全看不出来嘛哈哈哈

学习了，非常专业。因没有失语、癫痫、视觉障碍和剧烈头痛等症状，您对家父的判断是准确的。

太有用了。楼主辛苦了

上帝拇指 发表于 2016-3-25 10:08
太有用了。楼主辛苦了

谢谢您，能对大家有点参考意义真是很高兴！

大哥六 发表于 2016-3-25 09:22
学习了，非常专业。因没有失语、癫痫、视觉障碍和剧烈头痛等症状，您对家父的判断是准确的。

谢谢，很高兴能对您有所参考，让您不必为令尊的情况过于焦虑。是的，我认为您父亲不是脑转移。

非常感谢，从你这学到了不少知识，祝愿家母抗癌路走得顺利！我目前正寻求解决家父骨转神经压迫导致的下肢及两便问题的处理意见。