皂苷类成分抗肿瘤机制的研究进展

近年来植物来源的抗肿瘤药物重新引起人们的重视，这是因为从植物来源的化合物不只对发现新药有巨大潜力，还可为设计理想的新药提供独特的结构新颖的化合物。

皂苷是一类较复杂的化合物，在植物界分布很广，许多中药如人参、三七、绞股蓝等都含有皂苷。皂苷除了溶血、 细胞毒作用以外，有些皂苷还具有抗肿瘤、 免疫调节、 抗炎、 降胆固醇、 保肝、 降血糖、 抗微生物和心血管活性等生物活性。
1 皂苷的分布与构成
皂苷是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，主要分布于陆地高等植物中，也少量存在于海星和海参等海洋生物中，许多中草药如人参、三七、绞股蓝、甘草、柴胡的主要有效成分中都含有皂苷。皂苷由皂苷元与糖构成。 组成皂苷的糖常见的有葡萄糖、 半乳糖、 鼠李糖、 阿拉伯糖、 木糖、葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸等。
2 皂苷的抗肿瘤活性及作用机制
大量的研究证明，皂苷类成分具有良好的抗肿瘤作用，而且其抗肿瘤作用的靶点和途径比较广泛。皂苷在抑制肿瘤细胞的生成、 阻滞肿瘤细胞有丝分裂、 诱导肿瘤细胞凋亡、 抑制肿瘤血管生成、 抑制肿瘤细胞的转移及协同其他治疗手段提高疗效等多个方面具有良好的作用。例如抗肺癌产品清肺散结丸中就含有的绞股蓝、三七等成分。绞股蓝被誉为不老长寿药草，因为含有与人参皂苷相同成分，并多分布于南方地区，所以又冠以南方人参，第二人参的美誉，曾被国家列为待开发名贵中药材之首。截至目前, 已经分离得到84种绞股蓝皂苷, 其中与人参皂苷相同的多达 6 种，并且绞股蓝中人参皂苷的含量是人参的 8 倍，总皂苷含量是人参的 3 倍。冬虫夏草被誉为东方圣草，非常名贵。国内药用价值最高的冬虫虫草产于西藏那曲、昌都以及青海玉树、果洛，这些地区位于海拔3000-4000米，抗癌天然虫草素以及天然氨基酸含量最高。冬虫夏草抗肿瘤的研究主要集中于虫草多糖类和甾醇类。
2.1 细胞毒作用
肿瘤的一个重要特征是无限制的增殖，体内外研究均证实许多中药可直接杀灭癌细胞，从而发挥抗肿瘤作用，皂苷类成分也具有明显的细胞毒作用，绞股蓝由于细胞毒的作用，其抗肿瘤和强免疫的功能非常明确。
2.2 诱导细胞凋亡
细胞凋亡是在生理或病理条件下，因体内外因素触发细胞内预存的死亡程序，由基因编程控制，经多种途径信号传递的细胞主动死亡过程，对维持生物体发育，调整细胞数目，除去多余或有害细胞（如自身免疫细胞、 病毒感染细胞、 肿瘤细胞），保持机体处于正常状态具有积极的生物学意义。它是机体免疫自稳和免疫监视功能的重要组成部分，对肿瘤的发生、 发展及药物治疗有重要影响。因此诱导肿瘤细胞凋亡在肿瘤治疗中有着重要意义。清肺散结丸中的三七总皂苷有促进甲基硝基亚硝基胍转化的人胃黏膜上皮细胞凋亡的作用，这可能是三七治疗肺癌癌前病变的作用机制之一。
2.3 抑制肿瘤血管生成
血管生成是肿瘤组织迅速增殖、转移和扩散的重要条件之一。只有当大量的肿瘤相关血管长入肿瘤实质内部，才能促使肿瘤持续生长和转移；反之，肿瘤细胞生长将受到明显限制，最终会出现凋亡或坏死。因此，抑制肿瘤新生血管的生成已成为控制肿瘤生长与转移的有效手段。清肺散结丸中的绞股蓝含有皂苷 Rg3，其已被证实，在体内外对多种实体肿瘤细胞的浸润有抑制作用。另有研究显示，人参皂苷 Rg3 显著地抑制 SKOV-3 细胞的转移，可能与抑制肿瘤诱发的血管增生及降低细胞的侵害有关，这些作用的实现与基质金属蛋白酶-9的表达下降有关。
2.4 协同提高治疗肿瘤的疗效
目前肿瘤治疗所面临的主要问题是药物的多药耐药及靶向性差。而部分皂苷与经典抗癌药物联合使用时能够协同增加后者的抗肿瘤活性，提高肿瘤细胞对药物的敏感性，因此皂苷类化合物的抗肿瘤活性引起了人们的广泛关注。王远航等在三七总皂苷联合低剂量环磷酰胺节律化疗的抑瘤、抗血管生成及免疫调节作用的研究中观察到，小鼠B16-BL6 黑色素瘤自发性转移模型经小剂量环磷酰胺联合三七总皂苷抑瘤率达 66.15%，对瘤体有较好的抑制作用，与其他实验组比较差异具有明显统计学意义（P＜0.01）。
2.5 调节机体免疫功能
多数学者认为，中药成分可通过调节机体的免疫力而间接发挥对肿瘤的辅助治疗作用。有研究提示人参皂苷 Rh2 可以增强自然杀伤（ natural killer，NK）细胞的活性。在绞股蓝总皂苷对 Lewis 肺癌的实验中，绞股蓝总皂苷作用于小鼠体内，刺激 NK 细胞活性增强。另外，清肺散结丸中的还有名贵的中药材灵芝。被誉为人间仙草的灵芝，在我国已有2000多年的历史，被视为扶正固本的珍品。灵芝按颜色分类共有6种，作为药用的只有赤芝和紫芝。清肺散结丸所采用的是长白山赤芝。长白山灵芝属于寒带灵芝，细菌留存少，有效成分更高，甚至高于国家标准两倍。众多的研究显示：提高机体免疫力是灵芝抗肿瘤的主要作用机制。灵芝可以激活免疫细胞，抑制或杀伤肿瘤细胞；调节细胞因子的分泌，调节免疫反应。
3 展望
目前皂苷的抗肿瘤研究还主要集中在体外的细胞模型，体内实验相对较少。因此，从这类皂苷中开发靶向性好、毒副作用小的抗肿瘤新药，寻找新的联合用药方式，需要进一步的临床前实验和临床实验。 随着对皂苷抗癌作用研究的深入，传统的中药必将在抗肿瘤治疗方面有着广阔的临床应用前景。在不久的将来，有望在中医理论指导下，采用现代分子药理学及分子生物学提取筛选其有效成分，开发出新的抗肿瘤药物。