Vic，9291耐药机制分析II-Met（2017.3.25）

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本帖最后由 vic 于 2017-3-25 16:12 编辑

写在最前

之前一篇文章，
Vic整理一下9291耐药后的Her2突变情况
出于个性三八的原因，对于有些病友提出的个人要求
我基本都私信满足了，看来三八没有好结果，
居然给人举报我，说我卖药....真的蛮无语
BBS的高人，特别提醒了一下，
网络什么人都有需要谨言慎行
所以我在这里说一下，大家不要留言问我这些问题了
今后，小弟我，只做病情讨论，

关于，9291耐药后的
Copy-met,met 14-exon skipping
联药，单药的使用情况

本来此篇文章，上周末就像Po处理
但是，才与一个大神的病情讨论中，
被调侃了一番，发现自己对于这些知识其实还是比较稚嫩的
所以，有做了一番的资料整理，仅供讨论

正文

9291，耐药机制 Met

民间，在9291过程中，使用联XL184的非常多
先说一下这个药，XL184，是一个好药
但是我想说，盲目的联药并不推荐，应该做一下相关的基因检测

民间传说，有骨转用XL184
其实，是错的，XL184对于Cmet造成的骨转有很好的抑制和修复作用
这个是对的，很早之前与癌共舞两大图腾之一的老马就做过这方面的研究
但是，骨转，和C-met造成骨转的这两者之间没有必要的联系
所以，使用这个药物，其实，我建议基因检测，

临床
因为在肺的各种突变里Met的比例只有3-4%，当然这个是大数据
可能对我们亚裔相对高一点

XL184作为一个FDA通过的药物
在FDA，临床数据里有七十多个结束或正在进行的

其实，在使用上，需要谨慎，因为这个药物，其实副作用非常可怕
百度百科上写，这药单药100mg，这个剂量是会害X人的
184的，使用，需要爬梯式的递增，从单日30mg起，
两周以后耐受的情况下加量

184副作用整理

XL184的好处，也在于，此药物有多重靶向

好了，接着，我说一下Met家族另一个药物
Inc 280，这是一个正在三期临床的药物，还未上市
毒性相对温和，我个人推荐，如果明确有Met的病患
联药，或单药的使用中，可以尽量用这个药物

此药物，在美国FDA的临床，二期已经结束
此药物，唯一的缺点就难买，顺便批判一下某中间商恶意囤货

最后，说一下，MET的特性

1. 患者特征

共6376例不同癌种标本（2013.08-2015.05期间组织或血液标本），
以NGS检测MET 14外显子突变，其中肺癌有1141例，
MET 14外显子突变在933例非鳞非小细胞肺癌患者中发现28例（3.0%）
其他癌种未检测到MET突变。

28例MET突变患者的临床及病理特征见表
1，中位年龄为72.5周岁，19位女性（68%），10位不吸烟（36%）。
I期NSCLC患者有13位患者（46%）检出MET 14外显子突变，
2位为II期，4位为III期，9位是IV期患者。病理学诊断发现，18位为腺癌（64%），
4例为多形腺癌（包括肉瘤样），5例为低分化腺癌，1例为腺鳞癌。

携有MET、EGFR、KRAS突变肺癌患者的临床特征

2. MET 14外显子突变特征

MET 14外显子突变及其内含子区域见图。
28例MET 14外显子突变患者中，有17例（61%）发生基因缺失，
缺失长度从2碱基对到193碱基对，11例（39%）患者出现点突变。

3. 伴随的基因突变

28名MET 14外显子突变患者
并未伴有KRAS、EGFR、ERBB2或ALK、ROS1、RET重排。
其他一些同时出现的基因突变和拷贝数增加也在图中标明。
基因拷贝数分析表明这28名患者中，
有6位（21%）伴随着高水平MET拷贝数增加，
8名（29%）伴有低水平MET拷贝数增加。
相比于I到III期，IV期携有MET 14外显子突变的NSCLC患者有明显的MET高表达。

最后一点说明四期的met突变，表达最高

关于 Met 14-exon Skipping

MET基因14外显子跳读突变

在2006年由Monica Kong-Beltran等

首次报道于Cancer Research杂志上。

2015年ASCO会议上证实：

克唑替尼或卡博替尼治疗携带MET基因14外显子跳读突变

IV期肺腺癌患者有效。

MET基因14外显子剪切序列

附近突变引起的14外显子跳读

目前已作为NSCLC一个新兴的治疗靶点，

已经引起广泛关注。

MET基因14外显子跳读

MET基因编码肝细胞生长因子受体，

属于酪氨酸激酶。在肺癌、胃癌等组织中呈现扩增和过表达等现象，

是肿瘤驱动突变之一。

Monica Kong-Beltran的研究发现：

MET基因14外显子跳读突变会减少MET蛋白降解，

从而活化下游RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT等信号通路，

促进肿瘤细胞生长与增殖，参与肿瘤发生发展

MET基因14外显子
编码的近膜结构域能够参与
MET蛋白的泛素化和降解。

MET基因14外显子剪切供体
及剪切受体区域的点突变或缺失突变，
可能引起MET基因表达时剪切异常，

从而“跳过”14外显子编码区域，
产生14外显子缺失的MET蛋白。
这样的突变型MET蛋白泛素化异常，蛋白降解率减低，
从而增加MET的稳定性和引起下游信号的持续激活。

MET基因14外显子跳读对药物的响应

目前有临床数据显示，
克唑替尼作为MET/ALK等ATP多激酶抑制剂，
在MET扩增／过表达的NSCLC患者中有一定疗效。
卡博替尼被FDA批准用于MET扩增等的甲状腺癌或肾癌患者治疗。
2015年ASCO会议上Paul K Paik团队的研究结果显示：
NSCLC IV期患者携带MET基因14外显子跳读突变对克唑替尼或卡博替尼也可产生响应

仅已此文作为vic的升读大学高考文章

本期结束，下篇讨论，
C792s，C797G，正式，反式（终极议题）

vic · 发表于 2017-3-25 15:43:43

vic · 发表于 2017-3-27 08:42:34

Met 受体络氨酸激酶通路异常
可见于多种恶性肿瘤中（如 Met 基因扩增、突变、过表达），
可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。

INC280 是一种高选择性口服小分子 Met 抑制剂，
在人体肿瘤模型中具有临床前活性。
本项剂量递增 I 期临床试验旨在评估
INC280 对 Met 相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。

本试验主要研究终点是确定 INC280 的安全性、
耐受性以及最大耐受剂量（MTD）或 II 期试验推荐剂量（RP2D）。
次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学（PK）。

研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者
（年龄≥18 岁，ECOG 评分≤2），
并经证实存在 Met 通路调节异常。
依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定 MTD/RP2D 的递增剂量。
所有患者分为 6 个剂量组，各组每次用药剂量为 100-600mg，
一日两次。

截至 2013 年 12 月 2 日，
研究共纳入 33 名患者（79% 男性，平均年龄 57 岁，61%PS 评分 0 分）。
其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌（HCC，45%）和结肠癌（21%）。

200 mg 组、 250 mg 组和 450 mg 组
分别有 1 例患者出现剂量限制性毒性反应（DLTs），
2 例表现为 3 级疲劳乏力，1 例出现 3 级血清胆红素水平升高。

最常见的药物相关不良反应事件包括
食欲下降 (33%)、恶心(30%)、呕吐(27%) 和疲劳 (27%)。
最常见的 3/4 级不良反应事件包括疲劳(9%) 和食欲下降(6%)。

INC280 的血药浓度随剂量增加而增加，
600mg 组平均 AUClast 和 Cmax
分别为 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL，
相应中位 Tmax1.9 小时，平均表观末端半衰期 3.1 小时。
8 例患者（24%）接受大剂量预处理后病情稳定。
配对活检数据显示，450mg 组结直肠癌患者的 Met 磷酸化几乎完全消失。

研究结果表明，INC280 口服一日两次耐受性良好，
RP2D 剂量为每次 600mg 口服，一日两次。
非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞（HCC）肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。
对于 INC280 的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估，相关 II 期临床试验正在进行中。

vic · 发表于 2017-3-30 10:50:52

inc 280，临床数据，联合易瑞沙

Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。

Ⅱ期研究主要目标是评价INC280联合吉非替尼的总体临床效用，
次要目标是评价治疗方案安全性、耐受性和时间依赖的临床效用。

结果
在83例入组肺癌患者中，66例（80%）曾接受EGFR TKI单药或联合治疗，
42例（51%）中断了治疗，多数（34%）是因为疾病进展。

在65例可评估肺癌患者中，
治疗后12例出现部分缓解（ORR=18%），
40例肿瘤稳定（SD=62%），疾病总体控制（ORR+SD）率为80%。

在53例IHC 3+或IHC 2+且GCN≥ 5的肺癌患者中，
10例出现部分缓解（ORR=19%）；
在23例GCN≥ 6的肺癌患者中，
7例出现部分缓解（ORR=30%）。

最常见的不良反应依次为低蛋白血症（29%）、
周围性水肿（27%）、食欲减退（23%）。
最常见的3-4级不良反应为淀粉酶升高（7%）。

结论
对于EGFR TKI 耐药的cMET+NSCLC患者，
ICN280/400mg（BID）联合吉非替尼治疗具有较好的耐受性，
并表现出一定的临床疗效。

cMET基因拷贝数高的患者可能临床获益更大。