【最新研究】合理的序贯策略使ALK突变不负“钻石突变”的美名！

克唑替尼是获批用于ALK阳性非小细胞肺癌的一线用药，但是克唑替尼存在的耐药问题始终困扰着广大病友们。

目前第二代ALK抑制剂艾乐替尼和色瑞替尼已经获批，不少临床研究头对头对比艾乐替尼和克唑替尼在OS、PFS方面的差异，但是从患者的角度来思考，与其二者比拼个胜败，还不如看看序贯治疗是否更好。


也就是一开始使用克唑替尼，当克唑替尼耐药后使用二代的ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼等。来自日本的一个临床研究给出了一些数据，癌度带大家来了解一下。



2010年5月至2016年1月期间，日本人统计了59名ALK阳性的非小细胞肺癌患者，由于22名患者参与了其他临床试验，其中只有37名患者可评估。37名患者中的34名患者接受了ALK靶向药物治疗。其中，26名接受了克唑替尼治疗，21名接受了艾乐替尼治疗，13名患者同时接受了两种药物治疗（克唑替尼耐药后使用艾乐替尼）。

试验结果如下：

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克唑替尼治疗效果显著，与既往数据类似。26名患者接受了克唑替尼，客观缓解率（ORR）为61.5%，中位生存期（PFS）为11.9个月。

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克唑替尼治疗耐药后，使用艾乐替尼获益明显。接受2种ALK抑制剂治疗的13名患者中，一线克唑替尼治疗中，有7名患者达到了客观响应（53.8%），当克唑替尼治疗失败后，使用艾乐替尼治疗的客观响应率达到了38.4%。

这一数据与西方的相比有些差异，研究者推测的原因是样本数目较少，即便是1-2名患者的数据误差就造成显著差异。



图1：克唑替尼耐药后，使用艾乐替尼仍能获益

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使用两种ALK抑制剂，可以让患者更好地获益。克唑替尼耐药后，13名患者接受了艾乐替尼治疗，中位生存期（PFS）为35.2个月，五年生存率竟然达到了77.8%。其中一名患者先后经过克唑替尼、艾乐替尼治疗后，生存期已经超过了7年多。



图2：克唑替尼耐药后使用艾乐替尼患者可更好地获益

这是一篇对不同ALK抑制剂序贯使用的统计数据，明确了当克唑替尼耐药以后，使用艾乐替尼将更好地获益，这不仅仅体现在中位生存期，更体现在总生存期方面，如五年生存率提升至77.8%，这真就是一个钻石突变了。当然我们这里没有去计算，如果艾乐替尼耐药或者不能治疗应答，使用其他ALK抑制剂，如AP26113、X-396，劳拉替尼（3922）等结果又会是什么。

当然这里存在的一个难点是，什么时候去换用二代的ALK抑制剂，是确定出现病情进展（PD）后就立即换药吗？该换用哪一种二代ALK抑制剂。虽然本文是艾乐替尼，但是我们知道艾乐替尼在中国的临床试验效果不佳，那是否换色瑞替尼就行呢，AP26113如何？

如果您以为这些都有答案，那就太低估抗癌这条路的艰辛了，请看下面这个图，是对本篇文献中患者治疗措施、治疗时间、何时出现的进展等进行的概括。



图3：37名ALK阳性患者的治疗持续时间

上图表明，治疗措施包含一代ALK靶向药物克唑替尼、二代ALK靶向药物艾乐替尼、化疗，其中出现菱形标志是表明已经确定疾病进展。

癌度提醒病友仔细看上面的这张图，也就是红框圈起来的三个治疗时间最长的患者，他们最开始都进行了很长时间的化疗。

第一名患者经过4年多时间的化疗，这对于其7年多的生存期有直接贡献。

第二名和第三名患者也经过了化疗。

第三名患者在克唑替尼耐药后进行了化疗，然后又开始使用的艾乐替尼。

我们可以看出上图很多患者都在某些治疗时间段使用了化疗的措施，当然化疗一般是排在最开始时使用，此时患者身体条件较好，耐受性也不错，正好可以使用化疗系统性地压制一下癌细胞。很多时候化疗对于患者总生存时间的贡献还是很明显的，如第一名患者是4年，第二名患者是2年。

癌度提醒病友，虽然化疗不能杀灭所有癌细胞从而治愈肿瘤，但在病情刚开始时进行适度的化疗，很可能对患者总生存期的提高有良好的助益。化疗这个治疗措施虽然耐受性不是很好，但是也不要完全将其丢掉。



当患者出现病情进展时，是否就一定换药呢，答案是未必。我们看图3，很多菱形出现后，患者的治疗措施是否改变呢，是否换了其他的靶向药物呢。答案是并没有。比如第一个患者，在第62个月左右就出现了病情进展，此时患者正在使用克唑替尼，但是患者没有立即换掉克唑替尼，而是继续服用。在第75个月的时候换成了艾乐替尼，整整地从克唑替尼那里争取了1年多的时间。

我们可以看上图，很多菱形出现的时候，患者并没有立即去换药，而往往是继续服用。这或许给我们广大的病友提出了一个问题：当CEA等肿瘤标志物稍微上升时，是不是就需要换药，急忙地联合了其他的药物。CEA或者其他肿瘤标志物指标的上涨可能源自多种原因，而即便是某个病灶出现进展，在原发病灶控制的很好的情况是否值得换药？问题是我们根本没有多少靶向药物可以用。就如打扑克牌，着急地把自己的牌都亮出来了，让癌细胞逐渐地进化成对这些药物组合都耐药的癌细胞出来，后续也就是真没有办法了。即便病情进展，也需要兼顾全局，如果原发灶等很稳定，则局部病灶局部处理。除非能找到确定的结论，新换的药物一上去，就可以把全身所有病灶都控制的很好，这往往是不可能的。



这是一篇很简单的文献，数据比较鼓舞人，克唑替尼耐药后，再次使用艾乐替尼患者获益明显。中位生存期（PFS）为35.2个月，五年生存率达77.8%。我们还可以期待后续ALK抑制剂开发出来以后，多种ALK抑制剂的配合使用，这将会使得患者获益更大。

需要注意的是，本篇文献报道的ALK治疗效果较好的患者，多数都借用化疗这一传统治疗措施，而且他们很多时候会在已经确定病情进展时继续使用原有靶向药物而不是匆忙更换方案，以争取最大化获益。这一点提醒我们，在更换靶向药物，联合使用其他靶向药物时一定要非常慎重和仔细，避免出现非常棘手的耐药癌细胞。

癌度曾经写过基于进化延长耐药时间的文章，即不等到对靶向药物敏感的癌细胞完全被杀灭完全，就换一种其他的靶向药物或降低药物计量，但是二者之间并不矛盾，而是需要把握一个平衡——在将每一种靶向药物效用最大化的前提下，不要把靶向药物用尽，保留后续再次启用的机会。至于什么是最佳时机，这里如您有好的经验，或者心得，欢迎在本帖留言探讨。

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参考文献：Asao T et al., Clin Lung Cancer. 2016 Dec 7

有研究表明直接一线艾乐比二线更好。在没有全面研究结果出来以前，只能是自己艰难的决定了...