[转贴]9291耐药后思路-尝试184、280、2992还是联一代或轮换

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9291耐药后做基因检测最好，而且尽量做全基因检测，有助于发现稀少突变，对今后指导用药有很大帮助，但是如果没有条件做基因检测，往往（病情发展迅速，怕随之而来暴涨的胸水、腹水、脑转、骨转等情况的出现），不想在基因检测等报告的这段时间坐以待毙。想试图盲试来急刹车，该怎么办呢？想必这是大多数同我一样的草根患者及家属共同关心的问题。

9291缓慢耐药的表现：（其实和易、特、凯情况相似，癌细胞卷土重来会给体感带来最直接的打击）：咳嗽，胸闷，憋气，病灶处又开始蠢蠢欲动，有新增疼痛。观察体感变化就可以知晓。cea上升，ct有进展。或者原发无进展，有新增转移。脑转出现头痛头晕，恶心呕吐，骨转出现骨头酸痛、胀痛等。
   这时候该怎么办？可以化疗，如果来势凶猛，体质尚可，可选化疗打压。但是，说实话走到9291这步，好多人身体都承受不了化疗了，即使能承受，曾体会到吃药的美好也不愿意再去遭罪化疗。
那么第一步该做怎样尝试呢？

加量：大多数人都会选择9291加量服用。是的，80、100控制不住的时候，加到120甚至以上部分人是有效果的。这和易瑞沙耐药后加量服，换血药浓度更高的特罗凯是一个道理。但是也将面临着不久以后完全耐药的局面。
短暂的阻挡可能随之带来的是物极必反的更加凶猛的进展或转移。

首先：梳理一下过往的治疗思路，突变类型，一代耐药时间等。
声明一点：这里是抛开稀少突变（PTEN、TP53及下游通路激活RAS-RAF-MEK-ERK(MARK)和PI3K-AKT-MTOR）等，来试图做大概率的分析探索。

第一：耐药时间较短，4个月左右或者再长一点，就感觉9291不好用了，症状表现出胸闷、憋气、气喘，这些很有可能是胸水的表现或者受肿瘤进展位置的影响；骨转移部位疼痛，单9291不能控制，那么很可能是受cmet扩增或高表达的影响，这时候联 184是首选，如果没有很严重的血栓，非常值得一试。184——cmet和v靶点都占，既抑制了cmet，又和骨转移的关系密切，能有所控制，同时又有v 靶点的抗血管生成作用，防止癌细胞快速转移和增值。与9291打配合战，对于制止9291的短期耐药是很有成效的。（当然前提是靶点对位了）。如果184 有效，但基于其血栓、血压、心脏毒性等一系列副作用风险考虑，可尝试用280替代，克唑替尼替代，这样三种都试出有效性，对于接下来防止cmet耐药也给自己留了后路。
如果出现脑转移，可选择用入脑药物299804、特、3759来联合。
出现大量胸水、腹水、情况紧急是一定要抽的，处理以后，单184应对不理想，借助其他一些V靶点药物的配合，双管、多管齐下来抗血管生成，对于收水也会有益。

第二：9291是否联合易、特、凯，等基因结果来指导，还是直接尝试？

说说常常提到的C797S 和 T790M是顺式还是反式的问题。能不能很美好的回到一代，还是联合一代（毕竟简单方便，是可以马上尝试的）。下面把图抛出来，直观了解一下概念，但个人觉得即使看懂图也解决不了实际问题。这是草根非专业人士的局限性。除非基因检测报告中明确告知了是顺式还是反式。否则，我看懂了这图也没多大的意义。最简单直接的方式，行不行，一式便知。所以9291联合易或特，在耐药后是非常必要的尝试。

如果 C797S 和T790M 呈反式构型（in trans，两个突变位于不同染色体上），细胞对第三代 EGFR TKI 耐药，但是对第一代和第三代 EGFR TKI 联合用药敏感；9291+易特凯有效
如果 C797S 和 T790M呈顺式构型（in cis，两个突变位于同一条染色体上），则单药和联合用药均不敏感；9291+易特凯无效
另外：近期的功能研究发现，同时存在 EGFR 19 号外显子缺失、 T790M 和 C797S突变的细胞系对目前所有的 EGFR 抑制剂均不敏感，包括 CO-1686。但是对西妥昔单抗（爱必妥）还是能维持部分敏感性。
9291耐药了怎么办？
先观察体感吧，最了解病人身体的就是自己，我妈妈就是这样，身体变化特别敏感，肿瘤特征性的咳嗽，胸闷，这疼那疼，每一根神经都值得怀疑，家有肿瘤病人一定有个最亲近的陪护，或孩子或老伴儿，家属最了解身体变化。骨转了、脑转了，控制好的时候单药就可以，但是耐药了就不行了，就得选择联药。
怎么联呢？所以要结合体感及耐药时间判断了。
一、大神们都说4~7个月短时间9291耐药，可能存在cmet扩增干扰，出现骨转、淋巴转移、腹股沟转移等。
那么第一种尝试：联合184、280、或者克唑替尼等

二、原发病灶依然有t790m突变，而转移部位出现不同信号通路，转移部位耐药了。9291联合her2或者met抑制剂。2992、299804,或184、280、克等。

三、耐药后出现c797s的情况，如果T790m消失了，仅存在c797s，那么可以幸运的重回一代，易、特、凯又可以用了，但时间不知道多久。

四、如果C797S和T790M同时存在，并存在反式关系，则可以9291联易、特或凯。

五、联合V靶点的药，如凡德他尼，阿西替尼、依维莫司，1120等.

六、换靶点，2992首选，V靶点、cmet、alk等。
实在不行，化疗，是否还能重来？另一方面，中药不放弃，保障最基本的能吃能睡，不能让身体垮了，不能暴瘦。

另外一点思考：9291没有完全失效的情况，这个时候，可不可以像一代药一样，也来个轮换呢？
如果轮换，谁来替代9291。利用同时具备e靶点和t790m的2992或者299804、4002来进行轮换，是否可行。毕竟大多数人都是一代药稳稳当当的去吃，不敢轮换，但是9291后面无接续了，吃9291启用轮换，我认为不该叫大胆尝试了，应该叫无奈之举。至于如何操作，我想已经在路上的人应该不少吧，无论是轮换，还是9291耐药后启用。

   欢迎大家进来交流，一起探讨9291缓慢耐药后，都做了哪些尝试，如何成功，如何试错。
   此帖只是个人拙见，纯属探索，我的Q2827268595 希望借此抛砖引玉，大家互相借鉴。
   接下来有感想及实践将不断更新，盼望各路大神们前来指导，共谋出路。

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