林奇综合征患者复发后大部分更适用于PD-1抑制剂治疗

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林奇综合征患者中MSI-H的可能性高达90% 晚期复发后适合PD-1治疗
从医学观点看癌症一般是不具有遗传性的，但实际中被发现有些癌症具有遗传规律。如乳腺癌和大肠癌、胃癌等。
图一
对于大肠癌来说：由APC突变引起的典型的遗传性大肠癌——家族性腺瘤性息肉病（FAP），这种疾病最显著的特点就是大肠息肉，成千上百个息肉。还有一种很少出现息肉的遗传性大肠癌——林奇综合征（Lynch syndrome）。林奇综合征又叫遗传性非息肉性大肠癌（Hereditary non-polyposiscolorectal cancer简称HNPCC），是一种常染色体显性遗传病，占到所有结肠癌病例的2%-3%。
林奇综合征在不仅大肠癌患者中存在，研究显示在子宫内膜癌、胃癌患者群中也具有遗传倾向，总的来说这些遗传风险的增加是由DNA错配修复基因的胚系突变导致的。
图二
林奇综合征的原因：
林奇综合征的发生主要是由错配修复基因(Mismatch Repair Gene， MMR)的突变引起，错配修复的相关基因主要包括MLH1(3p21.3)、MSH2(2p21-22)、MSH6(2p16)、MSH3（5q11-q12）、PMS1（2q31-q33）、PMS2（7p22）、TACSTD1(2p21)，这些基因共同负责对细胞复制过程中产生的错误进行矫正。当MMR基因发生突变，导致相应修复功能的缺失，引起 DNA复制错误无法得到有效的矫正，DNA复制错误（包括癌基因和抑癌基因突变的突变）不断的累积，最终导致癌症的发生。MMR基因的突变，总体表现为微卫星不稳定（MSI）。据报道，在Lynch综合征患者中，高达90%以上的肿瘤表现为MSI-H，这些主要是由于MMR相关基因的胚系突变引起的。
林奇综合征的检查：
确诊林奇综合征相关癌症（如子宫内膜癌，结直肠癌和卵巢癌）时可以通过肿瘤检测来进行鉴定，通过免疫组化（IHC）评估肿瘤中是否存在DNA错配修复蛋白（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2）的缺失。当其中一种或多种蛋白的表达缺失时，怀疑林奇综合征。当MLH1表达异常时，还必须考虑MLH1是否有启动子甲基化，因为这也是散发性癌症中的常见事件。同时还可以通过微卫星不稳定性（MSI）来评估肿瘤，通常用高低来区分。超过90%的林奇综合征相关肿瘤缺乏一种蛋白表达和/或MSI-H。
除了对MSI的检查，在诊断上还要看中国人HNPCC家系标准：
家系中至少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符合以下1条：
1.至少1例为多发性大肠癌（包括腺瘤）；
2.至少1例大肠癌发病早于50岁；
3.家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤（包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌）。
林奇综合征的治疗：
由于90%的患者存在微卫星不稳定性，所以预后好，且对5-FU不敏感，所以，和散发大肠癌相比，需要不同的治疗方案。
另外今年5月，美国FDA批准了Keytruda用于治疗所有MSI-H（微卫星高不稳定）或dMMR
(基因错配修复)的实体瘤患者。
根据前期的临床试验结果，MSI-H或者dMMR类型的患者，使用PD-1抗体的效果好，有效率36%-46%。
图三
附：
各种癌症中由MSI引起的比例
肿瘤类型发生频率
结直肠癌 13% (n=1066)
子宫内膜癌 22% (n=543)
胃癌 22% (n=295)
肝细胞癌 16% (n=37)
壶腹癌 10% (n=144)
甲状腺癌 63% (n=30)
皮肤癌 11% (n=5)
卵巢癌 10% (n=1234)
子宫颈癌 8% (n=344)
食管腺癌 7% (n=76)
软组织肉瘤 7% (n=40)
头颈部鳞癌 3% (n=153)
肾细胞癌 2% (n=152)
尤文氏肉瘤 2% (n=55)
肺癌 2% (n=55)
前列腺癌 1% (n=79)
乳腺癌 1% (n=100)
膀胱癌 1% (n=84)
从文中可以看出，林奇综合征的患者中出现MSI-H的比例很高，虽然这部分患者早期治疗的预后很不错，复发率低、缓解期长、低转移率和存活率较高。但是如果复发转移后对五氟尿嘧啶（5-FU）化疗并不敏感，对于此类晚期结直肠癌患者可以考虑采用PD-1免疫治疗的Keytruda效果。此类患者也是PD-1药物治疗有效率较高的患者群。
林奇综合征的预防：
根据NCCN指南中林奇综合征的推荐，大肠癌的监测应从20-25岁开始，根据前一次肠镜结果每1-2年再次进行。与林奇综合征相关的大肠息肉可能在1-2年内进展为恶性肿瘤，与散发性大肠息肉相比提前了10年。
图四
更多与晚期林奇综合征治疗后复发问题，欢迎致电010-59575164与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室联系。