2018年ASCO晚期非小细胞摘要编译系列之三

转发自 癌度 公众号

21、PD-L1抑制剂Avelumab联合克唑替尼或劳拉替尼治疗晚期非小细胞肺癌

ALK阳性非小细胞肺癌一般使用靶向药物治疗，之前有研究免疫检查点抑制剂与ALK靶向药物具有协同作用。Avelumab是一个靶向PD-L1的免疫药物，在美国获批用于铂类治疗后进展的尿路上皮癌。
2018年ASCO比较Avelumab联合克唑替尼或劳拉替尼治疗ALK阳性或ALK阴性的非小细胞肺癌，这些病情都经过其他治疗但是耐药进展，其中ALK阳性的病人接受了至少2种以上的靶向治疗。12名ALK阴性的病人使用Avelumab联合克唑替尼治疗，剂量限制性毒性为41.7%。确定的治疗客观应答率是16.7%，2名病人病灶显著缩小，达到了部分缓解。28名ALK阳性的病人使用Avelumab联合劳拉替尼治疗，没有病人发现剂量限制性。确定的治疗客观应答率是46.4%，12名病人病灶显著缩小，达到了部分缓解。1名病人可见病灶完全消失，达到了完全缓解。

22、JAVELIN试验2.5年随访：Avelumab治疗铂类化疗后进展的非小细胞肺癌

该试验入组的病人没有进行PD-L1蛋白表达的选择，病理分期皆为IIIB-IV期，接受铂类化疗后进展。
184名病人二线接受Avelumab治疗直至病情进展，中位随访33.9个月，9名病人仍在进行治疗。治疗的客观应答率是14.1%，1.1%的病人完全缓解，中位持续应答时间是17.5个月。无进展生存时间超过6个月和12个月的比例分别是24.2%和16.5%。总生存时间超过1年和2年的比例分别是42.5%和25%。
PD-L1阳性（PD-L1表达大于1%）比PD-L1阴性病人在治疗应答率、无进展生存时间和总生存时间上具有明显优势。

23、BPI-9016，针对c-MET突变的晚期实体瘤I期人体临床试验

中国浙江贝达药业的一种针对MET和AXL靶点的靶向药物，20名晚期非小细胞肺癌入组使用BPI-9016，这些患者经过系统治疗后耐药，包含16个使用靶向药物进展的患者。800mg剂量组观察到一个治疗应答。该药在人体内的安全性可控，目前正在进行临床Ib期临床试验。

24、布加替尼治疗对克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌数据更新

Brigatinib即布加替尼是ALK的二代靶向药物，但是这个药物在使用剂量上还是有研究的。克唑替尼治疗后耐药的222名非小细胞肺癌患者分为两组，A组病人每天一次使用90毫克的布加替尼，而B组病人前面7天是每天90毫克药物，后面则将剂量加倍至180毫克。结果表明A和B组的脑转移病人对治疗的应答率分别是50%和67%，存在任一脑病灶的A和B组病人的无进展生存时间分别是12.8个月和18.4个月。即如果使用布加替尼的时候，前面7天有个低剂量的引导，则180毫克的剂量可以给脑转移的病人带来更好的生存获益。

25、无法取病理使用血液基因检测进行肺癌的个体化治疗证明有效

191名使用免疫检查点抑制剂治疗的病人纳入了研究，65名具有脑转移，其中4名具有脑和脑膜转移。
51名患者使用的纳武单抗，14名使用的派姆单抗。51名患者在接受PD-1治疗前使用了局部放疗。61名病人可评估病灶大小变化，治疗的应答率是16.9%，脑部存在进展的病人使用PD-1的效果与没有脑转移的病人是不同的，如果病人在PD-1之前使用了局部放疗、体质特征较好，则使用PD-1是一个较好的预后因素。之前也有研究报道PD-1对脑部病灶的控制，推测可能的原因是放疗或肿瘤进展破坏血脑屏障，使得蛋白大分子药物得以入脑。

26、使用PD-1治疗长期有效的非小细胞肺癌具有怎样的临床和分子特点

使用PD-1治疗的部分患者可以长期有效，目前的生物标志物多数研究使用PD-1开始的时候是否有效，但是研究长期有效的患者的特点其实更重要。这部分病人的定义是无进展生存时间超过了18个月，766名使用PD-1治疗的病人有8%是长期获益者。这部分患者的临床特点是有77%是完全缓解或部分缓解，68%的病人的无进展生存时间超过了2.5年。
这部分患者的分子特点是高TMB，12.24突变/Mb，没有任何一个患者是EGFR基因突变。36名可评估PD-L1表达的病人，75%的病人PD-L1表达大于1%，44%的病人PD-L1表达大于50%。而且这些病人吸烟者较多。相比PD-1治疗短暂有效的病人，长期有效的病人更可能是高TMB，而不一定是PD-L1高表达。

27、易瑞沙联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗非小细胞肺癌无更多获益

BRCA1的表达低则往往特罗凯治疗非小细胞肺癌的病人无进展生存期较长，而那些疗效不好的病人往往BRCA1表达高，所以想到了使用奥拉帕利联合易瑞沙治疗非小细胞肺癌。易瑞沙每天一次250mg，奥拉帕利剂量200毫克，一天三次。入组的182名病人是之前从未使用EGFR靶向药物，且属于晚期。易瑞沙联合奥拉帕利组的无进展生存期为12.8个月，而单药易瑞沙的无进展生存时间是10.4个月。两组的治疗应答率分别是78%和68%。联合用药的无进展生存期延长了2.4个月，死亡风险下降了17%。但总体上，联合用药对患者的生存改善并不显著。

28、二甲双胍联合靶向药物治疗EGFR阳性肺腺癌疗效更好？

一些回顾性研究表明，二甲双胍可有效提高非小细胞肺癌对靶向药物的敏感性，改善无进展生存时间，并可能影响总生存时间。2018年ASCO会议室，一项II期临床研究入组了116名病人。四期EGFR阳性的肺腺癌啊接受EGFR靶点药物治疗，或者二甲双胍联合EGFR靶向药物治疗。如果患者有糖尿病史且使用过二甲双胍则排除在研究之外。
二甲双胍联合EGFR靶向药物的无进展生存时间为14个月，而单靶向药物治疗的无进展生存时间是10个月。而治疗应答率也差别较大，分别是67.4%和47.5%。两组的疾病控制率类似，分别为97%和88.5%。总生存期上联合用药仍然具有优势，分别是27.2个月和19个月。这证明二甲双胍的确是有效的增效剂。

29、以铂类为基础的化疗治疗后不同PD-1药物治疗肺癌的应答率

目前FDA批准了3种药物分别是纳武单抗、派姆单抗和阿特珠单抗，用于非小细胞肺癌经过铂类化疗之后的免疫治疗。这些药物确实是比对照多西紫杉醇要好。但是它们自己究竟是那个更好呢。118名晚期经过铂类化疗后进展的非小细胞肺癌患者纳入了研究，79个患者使用了纳武单抗，29个患者使用了阿特珠单抗，10个患者使用了派姆单抗。29%的病人是鳞癌。28%的病人有PD-L1表达，其中派姆单抗治疗组的病人是100%的PD-L1表达。
治疗应答率方面，纳武单抗是21%，阿特珠单抗是9%，派姆单抗是40%。研究者认为几种药物的数据是类似的，之所以派姆单抗会高一些主要是因为使用派姆单抗的病人多数是PD-L1表达。

30、MET基因14号外显子跳跃式突变的肺腺癌的共同突变

MET基因14号外显子跳跃式突变在肺腺癌中所占的比例为2-4%，65个MET基因14外显子跳跃式突变的晚期肺腺癌病人的血液样本进行测序分子，发现81.4%的MET基因14外显子突变的阳性样本含有其他的共同突变。平均每个样本含有2.6个其他的基因突变，主要是TP53 基因（44.6%），CDK4基因（13.8%），EGFR基因（12.3%），NF1基因（12.3%）。在研究中鉴定出MAPK信号通路的另外两个耐药基因变异，分别是KRAS扩增和KRAS G12D，这两个突变会导致对MET靶向药物耐药。