基因编辑预防艾滋病，癌症治疗也可以！

基因编辑预防艾滋病，癌症治疗也可以！

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' }0 J: r5 @( G' L7 C  S- I前段时间基因编辑婴儿闹得沸沸扬扬，人尽皆知，改变一段序列就可以预防艾滋病，那这种方法是否可以用于其他疾病治疗呢？众所周知，癌症是一种“基因病”，原癌基因和抑癌基因的突变导致细胞癌变，增殖失控。如果修改癌症患者的基因是否可以永久解决这个问题呢?实际上，经过近30年的研究历程，基因编辑手段已经初步应用于癌症治疗方面。

1CAR-T细胞疗法

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
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正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。1989年“嵌合抗体”的概念首次被提出，经过近30年的发展，直到2017年8月30日，首个CAR-T疗法（诺华公司的Kymriah）才被批准上市，用于治疗儿童和25岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）患者。

2治疗流程

一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下几个步骤：

1.分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。

; Z  r  V7 ~& o& d1 ~* H2.修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。

! ?* v- h! |9 w* W8 d1 [% l; r' h" }3.扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
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' D4 ~7 S6 E5 Z4.化疗：在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理；
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5.输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

6.监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。

3疗效

这种疗法目前主要应用于淋巴瘤、白血病等非实体瘤。当初接受这个治疗的第一位孩子Emily都已经5年未出现肿瘤复发。

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7 Z% ^1 j+ f; G: A在复发型/难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）儿童和成人患者方面，诺华的CTL019在一项Ⅱ期临床试验ELIANA中的中期分析结果显示，83%的患者经CTL019治疗后3个月内，实现了完全缓解，6个月完全缓解率为75%，12个月完全缓解率为64%。
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" u4 B3 {. `) k1 E" Y8 P% J" p 在复发性/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）方面，CTL019在一项Ⅱ期临床试验JULIET的中期分析结果显示，在接受治疗的3个月后，患者的总体缓解率（ORR）为45%，其中完全缓解率（CR）为37%，部分缓解率（PR）为8%。

1 t4 B  V2 e- c: T0 D' J1 _7 h* s0 ? 在非霍奇金淋巴瘤方面，Kite公司的KTE-C19在一项Ⅲ期临床试验ZUMA-1中显示，接受单次KTE-C19输注的101例患者中，82%的患者肿瘤缩小了一半。一次输注6个月后，疾病缓解率为41%，完全缓解率为36%。

8 W4 c4 s. ~6 c9 r$ }在多发性骨髓瘤方面，西安交大第二附属医院赵万红教授在2017年ASCO大会上报告了一项CAR-T疗法治疗多发性骨髓瘤的早期临床试验。35例多发性骨髓瘤患者中33例（94%）在接受靶向B细胞成熟蛋白（BCMA）的CAR-T疗法后，全部出现临床缓解，其中33例骨髓瘤患者（94%）在接受CAR-T细胞注射后2个月内，获得完全缓解或效果很好的部分缓解。19例随访时间超过4个月的患者中，14例（74%）达到了完全缓解，1例患者部分缓解，4例为非常好的部分缓解。此前，国内的解放军301医院的报道的CAR-T CD19、CD20及CD30三项疗法，在急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及霍奇金淋巴瘤的三项的I期数据，也显示了疗法的安全性、可行及有效性。
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在慢性淋巴性白血病（CLL）方面，CAR-T疗法治疗14例复发性难治性CLL患者的初步试验结果显示，平均随访19个月后，患者总体有效率为57%（8例），其中4名患者完全缓解（29%），4名患者部分缓解，患者完全缓解并且没有出现复发的平均时间为40个月（范围21~53个月）。

! H' d& j5 b" k8 ?# ~# t4副作用

尽管CAR-T细胞疗法疗效惊人，同样，副作用也远超常人的想象。

2016年7月，Juno公司的JCAR015就因在治疗20多位难治性复发性急性白血病成人患者的Ⅱ期临床试验中出现了3例患者脑水肿而死亡的事件被FDA叫停，Kite家的KTE-C19去年4月底也出现了1例患者死亡，这些都使公众开始担心CAR-T细胞疗法的安全性。
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2 E' p  g: f. K% k一部分患者死亡的原因就是细胞因子风暴（多种细胞因子迅速大量产生的现象），严重细胞因子风暴的发生率为25%-53%，它会使患者出现高热、流感症状。

' C% p" K* J) e  ^# D脑病的发生率为25%-47%，它会造成患者抽搐、不会说话，并出现暂时的意识混乱。B细胞发育不全的发生率为100%，能造成患者反复出现感染。CAR-T细胞疗法其它相关的不良反应还有乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、肾功能衰竭等。
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1 q6 y6 A, \, z: F* q: Y7 D: J0 H虽然CAR-T疗法副作用发生如此频繁，但是对细胞因子风暴目前已有相应的治疗措施，但是对脑病和B细胞发育不全这两种副作用，目前还没有更好的提前预测以及应对的办法。

除了CAR-T疗法可能产生严重副作用以外，还有一个问题就是缓解持续时间有限，仍然可能短期内复发。Juno公司的一项Ⅰ期临床试验曾显示，JCAR015治疗急性白血病，完全缓解率虽然达到了87%，但是这87%中有60%随后会复发，活过6个月的患者只有59%。所以尽管目前公认在临床研究中，该疗法可达到70-90%的完全缓解率，但是完全缓解并不是治愈！

5高额费用
CAR-T细胞治疗是个体化的治疗，需要每个患者单独制备，成本高昂。根据《JAMA Oncology》上的数据，诺华公司CAR-T疗法（Kymriah）总费用为51.0963万美元，吉利德公司CAR-T疗法（Yescarta）的总费用为40.2647万美元。然而，这只是一个保守的估价，并且被一些业内人士认为远远低于实际总费用。因为临床试验中接受Kymriah治疗的患者中近一半（44%）需要在重症监护室中进行CRS治疗（细胞因子释放综合征），这种副作用的管理成本可能在20万美元以上。对于一个普通家庭来说，这绝对是天价，患者家庭难以承受是不争的事实。
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6国内现状
CAR-T疗法成为癌症治疗的热点之后，国内很多细胞治疗公司也立马上了CAR-T疗法的临床试验，甚至有些已经开始收钱为患者“治疗”了，范围甚至不限于血液肿瘤，各种实体瘤都可以治疗，但确实也有很多医院及公司在做临床试验。因为公司太多，鱼龙混杂，如果要参加临床试验应该仔细甄别。
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