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# [% f+ z Y( F+ A本文作者：Vv
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关键词：# x% L6 o/ N" ~! u) j2 u
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
9 x( [2 }- f. a- n$ |# Z
9 T L. w# X( S2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，0 b/ T0 t$ F8 I- y4 L
2 r: [# }! q# V ~免疫
3 W1 f, T# L% b) S9 u
* Y1 L9 v2 a# c2 A& p8 X& e) @疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎: i( f& Z+ g) h2 E2 h
" s0 q8 E( t7 @8 E6 F1 |% r% W
* Q# u- c8 C/ r( a2 v; N1 E* h% U
症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。& p/ M: p) N$ W
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# `2 h2 M2 P- J, {/ P& }
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' \; m/ p' H. I2 y i+ @! ~* M& d D- a2 n. u2 |/ _
免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
4 h" ~. s& a- ^. G
2 ]* F' l/ X/ L4 ^
, t9 T$ L% p i% Z# M) N3 Z% k) m5 K0 J- N0 X" m
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环# P: G6 A% y8 T D6 L" j1 h' Z A
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8 m7 {1 ~. Q4 c7 Y8 G境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的# ^1 u6 h' R, ~: |& ~( `5 l) Y
{3 {1 W# I6 d% m3 x# S- [7 |0 P9 J0 m. H. t4 E% z8 Y7 K% L$ d
* n/ O4 X: B2 ~9 @1 v* g1 Y9 w
应答。! `2 x7 ]# p) X1 i9 F+ R
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: Q2 K' M) I6 N- B& {) t
) n) p8 q) a z- u4 u
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! a `3 W2 h6 w* J) ?5 N( b5 N+ \8 h# T; \: a$ d( ~3 ?; U7 S
PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2* H5 Q" f+ o, K# L
& \5 j1 F2 e4 G4 n$ B
. M; ]! _) W2 P$ v
! G$ w6 K) }# a) X5 q结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除/ I) U" I1 f6 X0 W
% a4 g9 n4 L( `8 ~3 Y9 Q
( I5 x# e t" O6 |9 Q
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。9 G/ R& U P9 [4 X( E0 G
! w4 i+ T2 V. W, Y' |/ \+ A* ]
( ?- i1 D' x. f) `% ~
% ]6 U0 D/ k5 W0 P
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, Q) M. p5 U* z' G/ z' z4 u, q6 l- ]& Y) x
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/ W. M* ~3 D* ~ |. r在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体3 A) s+ a8 f9 Y# v& L
: d! M) r2 m2 Q& p5 l
" o4 Z2 y( M; D6 Y& S, `5 l$ d9 Q$ V# F
攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不7 a1 D& e# ], i. W, z
$ o; v# O0 k1 B/ o+ x( a+ A7 e4 I8 u8 r, h0 [1 X6 T/ r" s
良事件(IRAEs)。
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" R7 R( Z# F8 y* f, b: E3 w8 m5 v9 ]. a
+ i a# u4 w' F3 k4 `8 H9 |
) \1 z5 u5 P. U& G& I
2 s" p( [, \# a( R6 V6 ?' [C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
+ p+ P# P- _7 u& @- s* C# |# f; n* x& _
, f+ D4 i$ R; j, k
; d( D. [2 s7 Z0 L时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。/ h+ ~4 M. F; k, D: y
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; \$ }" R4 z7 p2 z) n/ x
i0 v% D }! N% l
1 ]1 ^( n7 h& R
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) _, g2 I$ k; `
! v' [; [. X8 _ F( x, G) h+ j) e8 }- ^) w% }& s+ F: ?
在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，1 k1 i9 s/ j% [: g4 V
) s% f- n! ?; U0 _! [0 t% d+ R' l' e" a
& s$ m) c/ T9 q/ y
免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
* V; S$ ]9 @/ u" S' ~: q0 k' O8 n$ S- h3 M4 y8 Q& c% S
, T" c, B9 J ]# q! o, {
免疫治疗过程中的重要提示作用。
4 }- Z" e" O2 x) p1 V* r" F4 c/ n% j% J& D: `: d/ \
- K& j2 i- G$ b( ^- \1 s! V) U8 d
4 @. \) @, q, z& v, }# u; T
病例一
( x; Q$ ~$ k: l3 n6 S, D
( U+ ]/ [8 J# j$ b% i) _
患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+0 Q! T1 ^( O: E" u- O
# \% x2 ]' h1 g
一线治疗方案：国产免疫+化疗5 i$ \6 t6 x7 N
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气) M' t& {, I9 ~
( J5 y5 F! u) z
2 Q1 l6 _, k U3 h; H' v促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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. p/ d4 |- a9 W. D( J2 V+ S
常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又% d9 p, E5 x a- e
. t, z5 x& w* m& }& h, Z
) ^. I% a8 u# i( [8 ?4 f
经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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" Y- V8 }, B1 } ~/ N炎，抢救无效。
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+ Y0 r: v7 Q, Z) W% n) U9 r
1 Z/ g& m; }5 u }5 n
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, S" o6 K4 p9 I! W$ E6 D. H+ y
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病例二
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0 \$ g( s6 d( K0 E' A4 J- I
患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+, V4 ?+ t, B. f
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, f! V3 I# v* C* S, s
一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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1 s% E8 J' c4 q6 K- v
患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐& {. {2 a: t; U
6 c- x) D" O1 b8 K0 p7 W
渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退- Z5 `) L7 R( y' y
7 }) ~/ ^3 E/ R* d7 z9 j2 A: T
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
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" @/ g. B. n) [6 O' Y部重度感染患者不幸离世。
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病例三, O3 {; H: F( |
9 T: d9 B3 n, ~. R& N
患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
, |/ W: |! J8 h# E( c! k- u8 R* s1 k0 o( a) P }
一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
4 D$ W# P4 H6 {: \( b
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
- i# u' r( @% Y。
患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同
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3 {0 L9 T1 U2 e8 _# t- f+ \
7 T4 M6 h2 m' b. {时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像; d1 K+ m+ E( { U* ~0 R3 t% t6 J
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w# a* C* ^' P学评估，肿瘤明显缩小。# D0 e& b) |/ u: a) h
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: t' W: ]9 ]+ D2 q" ]
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病例四
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患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD- o) G1 F3 \" q9 K0 O# }& b
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. x; |) N# }% r: D) }" e, }L1>50%+. S O a4 ~9 b6 d3 J+ M4 M
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一线方案：卡博替尼；
5 ?' n1 R- |2 [
( f I; Y( f8 X1 d
二线方案：PD-1单药。
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, {9 Z0 B+ p! S
患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显
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3 F% j2 C8 |, A
+ K2 j4 Q% V5 M" O缩小。9 [% j+ c; P6 N7 A: h9 _1 e
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+ g7 ?# {' _$ f/ G5 z7 r( v病例五- }) w2 j% f+ u0 s A+ _
: r; X. b4 ?, L% _: Z6 k; z5 [. A0 z ^4 L L8 B+ N4 ]
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
2 l( v" E3 ^* K6 ~5 B9 B8 g8 x& j$ _) v4 g$ `# x2 Q, B
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2 j8 B. @0 I7 D
一线方案：白紫+卡铂+K药
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2 u) ~8 Z L3 T" {
。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，3 i' I' ^$ v1 @4 M' g
; v2 Y. t v2 M- `" m3 G" I
& R$ u0 P: u3 |7 Q4 l# a在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
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# G8 P- b8 _$ J. Z6 ~" o* {
13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间) c ?, T7 _% ^4 C* e
) Q6 {; D6 R& t2 L- W8 K+ a& k7 u) ?, Q" _! x
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抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。
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, P4 X) s% C+ R" r; p2 `5 R2 m" T0 E
. d. I% L' }& P
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7 r9 O0 Q. d3 q( P$ H+ b }4 D; f) X
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. [6 V2 h1 t1 Z5 X$ M5 ]
& f, a' i% Q; V! z3 ]/ ^2 e" b给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
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5 W, v& t1 l! _: U- L
1 i4 y, D1 ]* k: O; O( h$ s; M$ b$ ]缩，近乎CR。( T/ N: t1 |! G' e5 N6 s+ g
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* D1 l+ y2 ~0 o) [1 z- ~! [
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
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* K% i; t7 I, @/ a! ` m' E2 q3 f# y
0 B' y& I. f8 G1 ]6 [. g+ @5 Z
, O' }% K. t# M; @: x, M可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始5 z: p4 U! F1 @" r2 r, V( ]8 T
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到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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; r+ N. Z- F) P% ]9 @; J& d痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃+ D& t' O7 f! J/ i. A. L( l; j
: y3 r* \" V; s4 P2 l$ F
影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥9 U+ }- ?5 [# H- u2 N
: \' f# r+ t+ z
漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
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& V) u3 Z5 I% z% J' E1 T
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
' ^5 C# R# C- v% N2 a2 z4 L. b G
* a) B' e" l+ z" S+ Q5 y
9 I; Q: @" a# K7 X1 x缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
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+ Y8 b" o5 \6 R8 | [; e: d! ]
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+ m* X/ |1 z& P6 U1 L临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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6 e8 k% y$ T/ P8 Q: _* L查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
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) `8 C& c e- o/ n, M; r: D
1 x/ G0 N& Q0 a! W* v! {高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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程。
0 Y( P9 \. v/ ^( g( V! @4 L) d
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7 l/ N8 [6 ?3 H# |& ?+ d- r" B+ d' `- R" g
. @ W! v, C7 s4 I6 y; _" S当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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# C2 R# n6 `; ]. h5 F
) G% j! g3 K T1 I5 i2 i/ j @9 g4 W也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
6 ~. c0 W6 X5 p2 L" K2 |, b* | ^- T, A6 f7 R
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治 f7 h' W# m: d& O% @1 C f
" h `& r% B7 b! W0 {7 {* O0 ~
" Y, c* i6 j/ d, j5 f8 J# l$ H2 u: _1 ?疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
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/ X: G" G1 r, E2 p2 z+ j并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
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8 j" ?( }$ E5 Q i4 D5 M
+ y- k; Q% N) b% T; A/ b& K' C标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
1 F- y! |8 m, O/ z/ f+ A& H3 o6 c1 N+ e' c
. a* M# Z1 l& e5 w0 l疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
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免责声明：
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
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# E9 ~' x" X8 ^1 G& t证据和治疗依据。
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晚期肺癌13年靶向轮换之路，我总结9
讲述者：不怕辣椒不怕癌整理者：雪漓
上篇文章中分享了我家13年抗癌经历以及心态成长
睡前手机放枕边，你担心过辐射致癌吗
作者：Tony
科技往往与“狠活”并存！
手机已成为现代人越来越离不开的工具：早晨睁开
【求助】截至2024.8月一年半多使用k
68岁，男性，2022-11-21确诊为低分化肺腺癌IIIB期（T2N3M0）。截至2024年8月，共使用k
母亲晚期肺癌跨越13年，这是我家长期
讲述者：不怕辣椒不怕癌整理者：雪漓
在我家抗癌跨越10年之际，鹰版就曾邀请我写一篇
贲门癌
我父亲今年一月份检查出贲门癌，之后一直吃化疗药卡培他滨片，和靶向药阿帕替尼，昨天
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千斤顶
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