EGFR四代靶向药进展

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本帖最后由 hongt 于 2020-12-16 11:32 编辑

转自个人图书馆找药宝典节选
1.BBT-176
专门针对C797S突变的BBT-176在前期研究中取得了亮眼的成绩。在携带包括C797S在内的三重突变（Del19/T790M/C797S，和L858R/T790M/C797S）的异种移植动物模型中，BBT-176表现出强力的抗癌活性。而且，BBT-176与抗EGFR抗体联用，表现出显著增强的活性。

该公司计划明年在韩国的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者中启动剂量递增研究，然后在韩国和美国进行进一步临床研究。1/2期临床研究将观察BBT-176的安全性、耐受性、和疗效。

2.TQB3804

在今年10月份，国内药企正大天晴的四代EGFR靶向药TQB3804也正式步入临床I期研究阶段，并在全球临床试验官网（clinicaltrials.gov）公示。

TQB3804该药除了可以解决奥希替尼耐药，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效，在今年AACR大会上进行了研究结果公布。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。
TQB3804的1期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

3.JBJ-04-125-02

Pasi A. Janne教授团队研发了EGFR变构抑制剂，名EAI045，并在此基础上进行优化，形成了JBJ-04-125-02。多次实验（至少重复了三次）发现， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较，发现JBJ-04-125-02的疗效最好，其中该药又对C797S（文中未注明是顺式或反式结构）的抑制能力最强。值得注意的是，JBJ-04-125-02只对L858R有活性，对19Del并无明显抑制能力。
另外，研究团队惊讶发现，基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构，两者同用还能形成双药同时共结合（co-bind）的一种情况，并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合，起到增敏效果。多次研究发现（3次以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强，并且能更有效的减小大鼠肿瘤体积。

4.JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。
JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型（包括C797S、MET及20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

中国有8个研究中心，包括北大肿瘤医院、北大第三医院、吉林省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、广东省人民医院、浙江省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院。

5.Daiichi Sankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER3抗体patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

在1期临床研究中纳入了30例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。其中17例EGFR 19Del，12例EGFR L858R，1例L861Q，之前均接受过EGFR TKI治疗，15例之前接受过化疗，28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期，其中脑转移15例（50%），25例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。

结果表明，在能够接受评估的23例患者中，中位随访时间为4.5个月，其中17例人在治疗中。在22例患者中观察到肿瘤缩小（包括2例L858R/T790M/C797S，5例Del 19/ T790M/C797S），6例患者达到部分缓解PR（其中3例Del 19/ T790M/C797S），ORR为26%。U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

在以上药物进入临床使用之前，国内外对于C797S耐药性突变的主要治疗方案为：

①C797S单突变（不合并T790M）：用回1代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）

②C797S顺式cis突变（即与T790M出现在同一DNA链上）：用布加替尼联合西妥昔单抗

③C797S反式trans突变（即与T790M出现在不同DNA链上）：用奥希替尼联合1代EGFR-TKI

希望在前方，“坚持才有希望！"

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