本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明% g2 x5 B2 q' m; P. m2 Q
1简介. ^" K7 n& N. z5 F3 g
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。6 x8 P0 ~, {. j; L1 w
1.1分子结构式
% {. F6 a z! l& o. A. f: B, `# _
c9 e' W4 q3 q( X6 S1 D7 ?1.2分子量488.01 M7 X; i5 g' |1 d! t
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
+ Y/ h+ Y: {& [4 b0 q' d1.4临床药形态 游离碱
5 }4 ?8 m O' g1 s" F8 \1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）: z3 [; z; V" ^. |
2剂量和给药方法
) c& j5 }0 L/ o0 R   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
8 ^ I5 Y$ X4 c( G) L _% x8 s) ?3 药代动力学) Y1 T1 H* v. ^. v5 [: L
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。2 T& i6 [/ E% Q# ]8 y
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
: \/ G# S9 h- Z* H( f3 C$ E9 L7 k（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中） [/ ]1 J) Q6 f$ B
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=22 L5 ~1 a7 j( l3 F/ N
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
7 ]2 O1 e1 u) P* d1 E: e5 Rhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3( j/ }9 R( R" g. \
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
' R* d3 Q7 A* r/ |; d* I3 Ahttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
; `: G9 Y- z7 k6 |. E9 j（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）. a1 R6 \' v! M
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14; w2 a/ p1 G/ y; z. |* g1 k
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
. e1 p' z; f1 [% w3 N（1期临床，已结束）
z1 c2 K; }' s0 xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
% K5 U6 |0 Z+ I2 ?: D（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）0 ^! Y; `3 i. }
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
* }/ p" h2 C" l$ Y# {, y（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）7 z6 J4 f& K; o0 c. u/ g
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
) P$ [) s9 z# l5 副作用和处理& W) r; `3 z$ @0 Y; _' }# ?. S
5.1 副作用, d" \1 I- V4 W3 P# [9 V* b# o. K8 A
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。+ q+ Q* w+ X2 E9 f& {
) t7 \4 Q, z+ N" Z, f8 H
' m. W% w. C% u" l; j5.2副作用处理, S" c- b$ D) Z+ w$ c. F
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
& C" Z) E4 m7 k- J- E$ A注：易蒙停的使用0 O U' I8 w# q; {) z
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 N/ H) ^4 r$ B9 [4 X
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
/ }5 w7 _% [9 L/ L8 j$ C' T避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。3 B3 M) P/ W+ m. n
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
4 x/ ?1 T. i+ X( L其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
, c; p1 O/ {, z（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
: T" h" r; y) e4 `( k轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
1 I( h, G6 C6 y) ?* h9 s& u& V. r（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。! b: Z2 c5 h+ }- ^6 M9 p1 k
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
8 T( e1 N, ?: R$ x7 o; `保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
/ n4 L, [/ S7 q. l, F9 p4 ]（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
. ^ H( g& C( d+ H; n5 @: z7 F上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
3 Y9 H8 E5 u4 c; K( C0 q（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。8 m, @1 _8 j: P: Z0 s, |+ p
（7）便秘：火龙果、杜密克等。" l- I7 x+ B( R7 m s$ r8 O. B" P
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。1 A3 m& ^9 R y
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
z+ i5 A* _2 Y- x- R# H' d（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
@, G1 j/ h: Q* v* t（11）鼻衄：安络血、云南白药等。2 t4 M% i2 r9 L% b9 H6 c
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
+ N4 B% x1 o# n r0 t（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
4 n; R# ^2 [* G& N" _$ ?（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
7 T. j4 M8 `' z$ A, M（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。* Z0 O8 i- O' Z7 ^ o L& ~* u
6药物相互作用8 Y- o+ k' b6 X- l* t/ g8 j( m
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
9 |3 z& w, ]: R: z9 v4 f6 _强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：: z8 _% q/ g4 `! R9 m0 R$ _4 ]8 O
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
' y1 O! }2 L5 i! u强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
6 v# b$ }& |# O/ t y" f利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
: ~( {: T! E: u M8 q; q1 S7 临床有效率
8 ?1 e2 \) b) S5 f. k8 Q) q: o1 S# ^         |
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